F7 Cancerbehandling

Question 1

Vilken cancerbehandling kan man använda mot avgränsade tumörer?

Answer 1

Kirurgi

Radioterapi

Question 2

Hur fungerar radioterapi?

Answer 2

DNA-skadande behandling

Question 3

Hur skadar fotonstrålning cancercellernas DNA?

Answer 3

Fotonstrålning (vanligast) ger en indirekt skada genom bestrålning av vatten

Bestrålning av vatten ger hydroxyl-radikaler (OH-) vid närvaro av syre

Hydroxyl-radikaler (OH-) reagerar sedan med biologiska molekyler, exempelvis DNA

Question 4

Radioterapi fungerar endast vid närvaro av syre, vilket ger en stor nackdel, vilken?

Answer 4

Påverkar inte hypoxiska områden = kommer ej åt alla cancerceller

Runt varje kapillär finns ett syresatt område, och emellan kapillärer finns det celler som är så långt ifrån ett kapillär att de blir hypoxiska

Hypoxiska områden ger problem eftersom en del tumörceller kan “gömma” sig där och utnyttja denna mekanism

= Blir aldrig av med tumören helt

Question 5

Vad är fördelen med radioterapi?

Answer 5

DNA-skador är enbart skadligt för delande celler som hamnar i restriktionspunkten eller genomför apoptos

Question 6

Vad är målen med framtidens strålning?

Answer 6

Förbättrad precision
Mer strålning mot tumör, mindre mot frisk vävnad

Bättre effekter mot hypoxisk tumörvävnad

Question 7

Hur fungerar immunoterapi?

Answer 7

CTLA-4 nedreglerar i normal fallet immunförsvaret för att inte agera mot egna celler för att motverka autoimmunitet

Immunoterapi är antikroppar mot CTLA-4 = blockerar CTLA-4 = tar bort bromsen på immunförsvaret

Question 8

Vilka behandlingsformer finns mot cancer?

Answer 8

Avgränsade tumörer:

Kirurgi
Radioterapi

Spridda tumörer:

Immunoterapi
Kemoterapi
Hormonterapi
Målspecifik terapi

Question 9

Vilka typer av kemoterapi finns?

Answer 9

Antimetaboliter

Topoisomerashämmare

Alkylerare och platinumföreningar

Mikrotubulihämmare

Proteasomhämmare

Question 10

Vad är principen för kemoterapi?

Answer 10

Principen för kemoterapi bygger på skillnaden mellan prolifererande och icke-prolifererande celler i känslighet för DNA-skador och mitoshämning

Celler som replikerar sitt DNA är känsligare för att man får DNA-skador som inte hinner repareras
Celler som replikerar sitt DNA dör snabbare än celler som är i G0-fas

Question 11

Hur fungerar den kemoterapeutiska behandlingen “antimetaboliter”?

Answer 11

Stort lager basanaloger och nukleosidanaloger som liknar normala byggstenar i DNA

Dessa analoger kan byggas in i DNAt och orsaka väldigt stora problem vid DNA-syntesen –> DNA-syntesen hämmas

Ex basanaloger/ nukleosidanaloger: pyrimidiner och puriner

Question 12

Hur fungerar den kemoterapeutiska behandlingen “topoisomerashämmare”?

Answer 12

Topoisomeras finns för att se till att DNAt inte blir för hårt tvinnat, för då kommer polymerasen inte att fungera

Hämmar man topoisomeraset så kommer man få stora DNA-problem vid replikationsgaffeln

Question 13

Hur fungerar topoisomeras I?

Answer 13

Topoisomeras I-hämmare ger ett enkelsträngat DNA-brott

Question 14

Hur fungerar topoisomeras II-hämmare?

Answer 14

Topoisomeras II-hämmare ger att dubbelsträngsbrott

Question 15

Hur fungerar den kemoterapeutiska behandlingen “alkylerare”?

Answer 15

Behandling leder till bildning av kovalenta bindningar mellan baser i DNA → defekt DNA-replikation → celldöd

Tumörceller prolifererar vilket gör dem mer känsliga

Ursprung från senapsgas

Question 16

Hur fungerar den kemoterapeutiska behandlingen “tubulinhämmare”?

Answer 16

Tubulinhämmare hämmar segregationen av kromosomer under mitosen

Mitos sker bland annat i pluripotenta tumörceller

Question 17

Det finns två olika tubulinhämmare, vilka? och vad skiljer dem åt?

Answer 17

Vincaalkoider = hämmar polymerisering

1. Hämmar tubulinpolymerisering
2. Cellen kan inte göra mikrotubulin
3. Mikrotubulin krävs för att dra isär kromosomerna –> ingen isärdragning –> inga dotterceller

Taxaner = hämmar depolymerisering

1. Hämmar depolyseringen
2. Cellen kan inte bryta ner mikrotubulin
3. Nedbrytning av mikrotubulin krävs för att dra isär kromosomer –> fryser tubulin –> det blir inga dotterceller

Question 18

Hur fungerar den kemoterapeutiska behandlingen “proteasomhämmare”?

Answer 18

1. En tumörcell gör mycket proteiner
2. Proteasomhämmare gör det svårt för tumörcellen att göra proteiner, eftersom proteasomer är viktiga för att ta bort alla felveckade proteiner (sophämtning)
3. Felveckade proteiner är cytotoxiska

Question 19

Vad är dosbegränsande för kemoterapi?

Answer 19

Benmärgens återhämtning

Question 20

Vad är den principiella skillnaden mellan kemoterapi och targeted therapy?

Answer 20

Kemoterapi
Kemoterapi är inte “cancerspecifik”, det terapeutiska fönstret beror på skillnad i känslighet mellan prolifererande tumörceller och icke-delande normala celler
Tyvärr är prolifererande normala celler känsliga

Målspecifik terapi
Målspecifik terapi baseras på cancerspecifika proteiner (BCR-ABL, muterat RAS), överuttryckta receptorer (HER2)

Question 21

Vad är fördelarna med targeted therapy?

Answer 21

Fördelen:
1. Vi har ett protein som muterat i en cancercell och är viktigt för cancercellens tillväxt

2. Samma protein finns inte i en normalcell, även om den prolifererar i benmärgen
3. Då borde man kunna komma åt cancerceller och därmed slippa alla biverkningarna från traditionella cancerbehandlingar

Question 22

Hormonterapi:

Vilket hormon är bröstcancerns proliferation beroende av? Hur kan man använda detta för att råda bot på bröstcancer?

Answer 22

Östrogen

Om man tillför östrogenantagonist kommer man stoppa upp proliferation

Question 23

Tamoxifen är en antagonist mot östrogen i bröst, men en agonist för östrogen i ben och uterus, vad får detta för konsekvenser?

Answer 23

I bröstet är tamoxifen en östrogen-antagonist och därmed prolifererar cellerna mindre

I benen är tamoxifen en östrogen-agonist och motverkar osteoporos = bra

I uterus är tamoxifen också en östrogen-agonist, men där kan det leda till att uterus hyperplaserar = ger cancer

Question 24

Hur kan tamoxifen skifta mellan att vara en agonist och en antagonist för östrogen?

Answer 24

Man har olika transkriptionella co-aktivatorer i olika vävnader

Question 25

Hur många driver-mutations krävs för att ge cancer?

Answer 25

4-5 mutationer på avgörande platser

Question 26

Hos vuxna som har cancer kan man se upp mot 100 mutationer, varför finns det så många?

Answer 26

Passenger-mutationer har ansamlats under sjukdomens gång

Question 27

Vad är targeted therapy?

Answer 27

Målspecifik behandling mot onkogener (drivers) och cellcykelregulatorer

Question 28

Vad innebär ett läkemedel per signalsystem?

Answer 28

Många av driver-mutationerna förekommer i signalsystem och därför räcker ett läkemedel mot respektive signalsystem

Question 29

Bcr-Abl ger upphov till kronisk myeolisk leukemi, vad kan man använda för targeted therapy mot detta?

Answer 29

KML är helt beroende av Bcr-Abl tyrosinkinas Om Bcr-Abl tyrosinkinas hämmas = då försvinner så småningom KML Imatinib hämmar Bcr-Abl tyrosinkinas

Question 30

Hur hämmar imatinib Bcr-Abl tyrosinkinas?

Answer 30

Det finns ett substratinbindningsställe och ett ATP-bindningsställe Normalt sett sker en fosforylering, men om imatinib kan binda till ATP-bindningsstället och hämma kinaset så uteblir fosforyleringen

Question 31

Vilken nackdel har targeted therapy?

Answer 31

Onkogenen kommer runt den målspecifika behandlingen genom att mutera Ex: muterat Bcr-Abl-tyrosinkinas efter Imatinib-behandling Det har skett en selektion till Bcr-Abl fördel för att överleva läkemedlet

Question 32

Hur löser man problemen med mutation av målet vid targeted therapy?

Answer 32

För att lösa problemen med nya Bcr-Abl kinas så gör läkemedelsindustrin nya hämmare mot de muterade kinaserna “Det är ständigt en fight mellan läkemedelsindustrin och mutationsfrekvensen”

Question 33

Vilka targeted therapy finns det?

Answer 33

Bcr-Abl tyrokinashämmare RAS-hämmare EGFR-hämmare

Question 34

Vilka är de främsta drivers vid lungcancer?

Answer 34

EGFR-mutationer KRAS-mutationer ALK-fusioner

Question 35

Vad finns det för läkemedel mot muterade EGFR?

Answer 35

Tumörcellerna är beroende av de muterade EGF-receptorerna för sin tillväxt Läkemedel som hämmar receptorn = stänger av receptor = stänger av celltillväxten & ge apoptos

Question 36

Lungcancer är inte helt beroende av EGFR-mutationer, varför?

Answer 36

c-Met c-Met är en tyrosinkinasreceptor som sitter på membranet precis som EGFR c-Met kan aktivera signalkaskaden Därmed räcker det inte att kontrollera EGFR-signalering Därmed krävs även c-Met-hämmare

Question 37

Vad är skillnaden på antagonister och hämmare?

Answer 37

Antagonist = används mer för receptorer Hämmare = används mer för enzymer

Question 38

Vad är EML4-ALK fusioner?

Answer 38

Translokation ger en ny proteinsekvens vilket ger en ny konstitutiv aktivitet

Question 39

EML4-ALK fusioner förekommer relativt sett oftare hos icke-rökare. Vad skulle kunna vara en rimlig förklaring till detta?

Answer 39

En förklaring till varför EML4-ALK fusioner är vanliga hos icke-rökare och ej hos rökare är för att mutagener i tobaksrök ofta ger upphov till punktmutation och inte translokationer

Question 40

Crizotinib är en ATP analog som även inhiberar andra kinaser. Två termer används för att beskriva till vilken grad läkemedel har effekt på en eller flera målmolekyler. Vilka?

Answer 40

Selektivitet och specificitet avgör vilken grad ett läkemedel har på en eller flera målmolekyler

Question 41

Crizotinib är en ATP-analog. Förväntar man sig att denna typ av läkemedel har en hög selektivitet? Förklara!

Answer 41

Låg selektivitet på grund av liknande inbindningssite: Kinashämmare som är ATP-analoger har oftast låg selektivitet eftersom de "fickor" i proteinerna som binder ATP (en relativt liten molekyl) ser ganska likartade ut för de flesta molekyler

Question 42

För att behandla EGFR-mutationer använder man antikroppar mot EGFR, varför fungerar inte detta om mutationen sitter i RAS?

Answer 42

Vid en mutation i RAS är EGRF-receptorerna i off-side Det vill säga att det finns en spelare som springer mot mål längre ner i signalvägen Det är därmed meningslöst att vi påverkar EGRF