F8 Receptorfarmakologi Flashcards Preview

T3 GEN > F8 Receptorfarmakologi > Flashcards

Flashcards in F8 Receptorfarmakologi Deck (37):
1

Vad är skillnaden mellan agonister och antagonister?

Agonister
Agonister binder till receptorn och stimulerar till signalväg = ger respons

Antagonister
Antagonister binder till receptorn men kommer inte inducera någon cellulär förändring

2

Vad innebär det att alla läkemedel bara är selektiva inom vissa intervall?

När vi höjer dosen börjar läkemedlet påverka andra receptorer, och tappar därmed i sin selektivitet

Otroligt viktigt kliniskt att hålla reda på koncentrationsintervall --> inte ovanligt att detta ger komplikationer

3

Hur kan man påverka ett läkemedels selektivitet bortsett från koncentration?

Man kan ändra farmakokinetiken, det vill säga hur och var läkemedlet tas upp

Ex: Om man förändrar molekylens förmåga att ta sig över blodhjärnbarriären, då kan molekylen inte påverka centrala nervsystemet

4

Vad är agonisters huvudsakliga funktion?

Agonister binder till receptorn vilket genererar en respons

Ger förbättrad respons

Agonister är selektiva för en eller flera receptorer

5

Vilka är de tre begreppen inom agonister och vad innebär dem?

Affinitet
Med vilken affinitet binder agonisten en viss receptor eller receptorsubtyp?
Detta avgör selektiviteten

Potens
Potens = förmåga att ge respons i förhållande till agonistkoncentration

Efficacy
Vilken förmåga har agonisten att ge respons = maxeffekt

6

Vad är Ka-värde inom affinitet?

“Vid vilken koncentration har 50% av receptorerna bundit substansen”

Jämviktskonstant: Hälften har bundit och hälften har inte bundit

7

Om vi har ett lågt Ka-värde: vad säger det om affiniteten?

Ett lågt Ka-värde innebär att affiniteten är hög eftersom bara en väldigt låg koncentration substans krävs för att binda hälften av receptorerna

8

Vad är potens?

Agonist + receptorprotein → intracellulär signal → cellulär respons

9

Vad säger EC50-värdet?

EC50-värdet är den effektiva koncentration som ger upphov till 50% av den maximala responsen

EC50 blir därmed ett mått på drogens potens

10

Vad är ED50-värdet?

Effektiv dos: ED50-värde

“Vid den dos 50% av patienterna uppnått målvärdet 100%-effekt"

11

Varför är platå-värden i dosresponskurvor viktiga?

Nödvändigt att nå en platå (maximala värde) för både ED50-värden och EC50-värden

12

Vad är en full-agonist?

"Bara behöver ockupera en liten fraktion av receptorerna för att ge maximal respons"

Ger maximal respons/ effekt

13

Vad är en partiell agonist?

"Ockuperat alla befintliga receptorer i systemet men kan enbart ge upphov till knappt 50% respons"

Har bara att ge ett partiell svar: även om alla receptorer har bundit agonisten

14

Vad innebär spare-receptors?

Receptorer som är lediga, men som blir över för att maxeffekt redan har nåtts vid ockupation av en liten fraktion av alla receptorer

15

Vad är efficacy? Hur tar man fram efficacy?

Förmåga att nå maximal respons vid reducerat antal receptorer

Reducera antalet receptorer = visar drogens efficacy

"Om vi reducerar antalet receptorer, kommer de ha samma förmåga att inducera maximal respons och samma potens?"

16

Vilken drog är mest potent?

Den som kräver lägst koncentration för att ge effekt

17

Hur skiljer sig efficacy mellan droger?

När den maximala effekten är lägre

Lägre maximal effekt = lägre efficacy

18

Vad är en inactive compound?

Antagonist

Påverkar ej respons, utan det den gör är att blockera något annat från att binda in

19

Vad är en invers agonist?

Den inversa agonisten binder till konstitutiv (aktiv jämt) receptor minskar därmed den konstitutiva aktiviteten (eller stänger av den helt) = motsatsen mot vad agonisten gör

20

Vad kallas en substans som minskar effekten av en receptor under "baseline" (det vill säga att man ser minskad aktivitet från receptorn när man inte har agonist närvarande)?

Invers agonist

En invers agonist sänker basalnivån för receptorstimulering

21

Förklara begreppet "invers agonist" och förklara den principiella skillnaden mellan en invers agonist och en antagonist

Den inversa agonisten stänger av den konstitutiva (ständiga) aktiviteten i receptorn, medan en ren antagonist binder in men receptorn kommer fortfarande signalera i samma grad som tidigare

22

Klinisk fördel med att använda en partiell agonist?

De flesta endogena ligander är full-agonister, men det är inte bra för patienten att få det fullständiga påslaget som endogena fullständiga ligander ger

Vi vill därför hitta en gyllene medelväg, och en partiell agonist har en bättre förutsättning för att uppnå detta

Man kan även uppnå en gyllene medelvägen med en antagonist så länge man hamnar i rätt koncentration

“Partiell agonist verkar som en antagonist mot full-agonisten, men den kommer inte själv fullständigt släcka ut responsen. Utan ge viss signalering”

23

Vad kan orsaken vara till minskade agonistsvar?

Toleransutveckling = mindre respons vid samma dos

24

Vad kan orsaken vara till toleransutvecklingen?

Ökad enzymaktivitet

Homeostatiska mekanismer
Exempelvis om vi sänker blodtrycket så kommer mekanismer gå in och höja blodtrycket igen

25

Vad innebär desensitisering?

Typ av toleransutveckling

Svaret avtar som svar på upprepade doser av agonist

Vid desensitisering så avtar svar från agonisten som en direkt följd av inaktivering av receptorer

26

Vad kan orsaken till desensitisering av receptorer vara?

Minskat antal receptorer
- Internalisering av receptorer
- Minskad nysyntes av receptorer

Förändring av receptormolekylen
- Ändrad affinitet för liganden

Förändring av kopplingsmolekyler
- Ändrad affinitet för G-protein

Förändring av enzymaktiviteter
- Adenylyl cyclase går ner
- Guanylate cyclase går ner
- Fosfolipas C går ner

27

Hur sker internaliseringen av receptorer?

1. Receptorer adopterar en aktiv konformation antigen spontant eller genom interaktion med en ligand → blir fosforylerad

2. Ligand aktiverade-receptorn binder in en B-arrestin

3. Detta ger en B-arrestin bindning vilket ger internalisering av en receptor till “clathrin pits”

4. Receptorer blir senare nedgraderade i endosomer eller återvunna till cellytan

Slutsats: Antalet receptorer minskar när dess ligand binder in. Därmed minskar cellens känslighet för liganden

28

Vad kännetecknar en antagonist?

Ingen egen förmåga att inducera en cellulär respons

Istället förhindrar de en respons genom att binda kompetitivt eller icke-kompetitivt, reversibelt eller icke-reversibelt till receptorn

29

Metoprolol är en beta1-selektiv receptorantagonist, vad innebär det?

Metoprolol har högre affinitet till beta1-receptorer och blockerar dessa vid lägre koncentrationer än vad som behövs för att påverka beta2-receptorer

Selektivitet uppnås därav inom ett visst koncentrationsintervall

En antagonist har affinitet för receptorn men ingen (eller mycket låg) efficacy

30

Vad innebär kompetitiv antagonist?

Tävlar om samma bindningssite som agonist, binder reversibelt

31

Vad innebär icke-kompetitiv antagonist?

Icke-kompetitiva binder in allosteriskt och kommer då att påverka agonistens möjlighet att binda in

32

Vad innebär reversibilitet?

En ökad koncentration agonist kan överkomma effekten av antagonisten genom att tävla bort den kompetitivt

33

Vad innebär icke-reversibilitet?

En ökad koncentration agonist kan inte överkomma effekten av antagonisten eftersom antagonisten är icke-kompetitiv.

Antingen bundit in allosteriskt eller starkt kovalent till samma inbindningssite

34

Om vi har en icke-kompetitiv antagonist, kan vi uppnå maximal effekt då?

Nej, när vi har en icke-kompetivit antagonist så kommer vi inte kunna nå maxeffekt.

35

Hur påverkar en icke-kompetativ antagonst maxeffekten?

En icke-kompetitiv antagonst sänker maxeffekten

36

Hur påverkar en kompetativ antagonist EC50-värdet?

En kompetitiv antagonist förskjuter EC50-värdet åt höger, det vill säga det krävs en högre koncentration agonist för att ge samma effekt.

Men den totala maxeffekten blir densamma

37

Kan vi förvänta oss att dosen med antagonist-behandling är konstant? Eller förändras den över tiden?

Vad kan detta få för allvarliga konsekvenser?

För vissa receptorsystem så blir receptorsystemet uppreglerat om vi blockerar det under en längre tid

Allvarlig konsekvens:
Avbryter man behandling kan kroppen självt överreagera på det nu mer känsliga systemet

Ökad känslighet för katekolaminer förekommer vid abrupt utsättande av betablockerare