HC 12.8 Translationeel onderzoek prostaatcarcinoom

Question 1

Waar zaait prostaatkanker met name naar uit?

Answer 1

Bot

Question 2

Overlijden er veel mensen aan gemetastaseerd prostaatkanker?

Answer 2

Gemetastaseerd prostaatkanker is niet te genezen, desondanks is het vaak zo dat patiënten met de tumor overlijden in plaats van door de tumor overlijden.

Question 3

Wat zijn de klinische dilemma’s in het onderzoek naar prostaatcarcinomen?

Answer 3

• Er kan nog geen onderscheid worden gemaakt tussen agressieve en indolente tumoren, hierdoor kan er snel sprake zijn van overbehandeling.
• Stagering: met de PSMA-PET-scan kunnen wel goed kleine tumoren worden gevonden, maar micrometastasen kunnen nog niet opgespoord worden.
• Geen duidelijke indicaties voor behandeling bij oligometastasen.

Question 4

Waarnaar wordt nog meer onderzoek gedaan bij het prostaatcarcinoom?

Answer 4

Er wordt ook nog veel onderzoek gedaan naar de juiste volgorde van behandeling en naar therapie-resistentie. Je moet ook kijken naar de tumoromgeving, misschien is dat een betere target, dan de tumor zelf.

Question 5

Wat is de noodzaak van goede onderzoeksmodellen?

Answer 5

• Ontdekken en valideren van (nieuwe) biomarkers
  Target expressie: diagnostische tracers
  Target interventie: mechanisme
• Testen van potentiële drugs/behandelingen
  Screenen van nieuwe stoffen
  Drug respons correleren aan anti-tumor effect op tumoren

Question 6

Hoe ontstaat kanker?

Answer 6

Kanker ontstaat door opeenstapeling van DNA-afwijkingen. Een ander basisprincipe van tumorvorming is de selectie voor resistentie. Een tumor bestaat uit miljoenen tot miljarden cellen die allemaal nét van elkaar verschillen. Dit wordt ook wel heterogeniteit genoemd.

Question 7

Hoe ontstaat prostaatkanker? En wat is daarbij lastig?

Answer 7

Prostaatkanker ontstaat door een combinatie van allerlei factoren/veranderingen in DNA, RNA, eiwitten en metabolieten. In een prostaatkanker cellijn zijn vaak mutaties opgetreden, waardoor in veel gevallen genomische afwijkingen zijn ontstaan (afwijkingen in het karyogram). Lastig hierbij is om te bepalen welke verandering bepalend is voor het gedrag van de tumor.

Question 8

Wat is het DNA copy number? Wat kun je daaruit opmaken?

Answer 8

De verschillende amplificaties en deleties kunnen in kaart gebracht worden met een DNA copy number. Een deletie van een tumorsuppressorgen of een amplificatie van een oncogen kan kanker veroorzaken.

Question 9

Wat zijn 5-alfa-reductaseremmers?

Answer 9

5-alfa-reductaseremmers: zorgen voor een verminderde omzetting van testosteron naar diihydrotestosteron (DHT). Dit is een sterker androgeen.

Question 10

Wat zijn anti-androgenen?

Answer 10

Anti-androgenen: binden op de androgeenreceptor waardoor androgenen niet meer kunnen binden.

Question 11

Wat kunnen we zeggen omtrent heterogeniteit binnen tumoren?

Answer 11

Binnen de primaire tumor is er intra-heterogeniteit. Bij gemetastaseerde prostaatkanker is er ook grote clonale heterogeniteit. Daarnaast is er ontzettend grote interpatient heterogeniteit bij prostaatkanker, er zijn allerlei genomische subtypes. Hierdoor kan dus ook niet iedere patiënt op dezelfde manier worden behandeld.

Question 12

Wat kun je bereiken met meer onderzoek naar gemetastaseerde clonaliteit?

Answer 12

Gemetastaseerde clonaliteit: je kunt hier verder onderzoek naar doen, dus het vinden van de eerste clone en dan kijken wat is de volgende clone. Hierdoor kun je de volgorde van metastasering bepalen.

Question 13

Op welke niveaus kan onderzoek worden gedaan naar prostaatkanker?

Answer 13

Onderzoek naar PCA kan op verschillende niveaus worden uitgevoerd: mens, proefdier, in vitro (in glas) of in silico (in silicium).

Question 14

Wat kun je zeggen over het verband tussen radionucleotide targets en het verloop van het prostaatcarcinoom?

Answer 14

Radionucleotide targets veranderen gedurende tijd. Je ziet bijvoorbeeld dat GRPR vooral in het begin behulpzaam is. We gaan nu kijken naar een combinatie van GRPR en PSMA in het begin.

Question 15

Kunnen we een model maken van de patiënt? En welke vragen horen daarbij?

Answer 15

Welk materiaal?
- “Vloeibare” biopsies (bloed, urine, speeksel, semen, CTCs)
- FFPE (formaline-gefixeerd paraffine materiaal)
- Ingevroren “vers” (-80C) biobank: tumor en gezond weefsel
- Levende biobank: experimentele modellen: cellijnen, organoids, xenografts
Op welk tijdspunt?
- Bij diagnose
- Voor/na behandeling

Question 16

Hoe kunnen we proefdieren gebruiken voor onderzoek naar prostaatkanker?

Answer 16

1. Proefdieren waarbij spontaan kanker ontstaat
   - natuurlijke wijze: spontane prostaatkanker (vrijwel niet)
2. Proefdieren waarbij kanker geïnduceerd kan worden
   - hormooninductie
   - inductie van kanker door middel van carcinogene stoffen
   - transgene muizen: aan- en uitzetten van oncogenen, CRISP-Cas9 ofwel Genetische-gemodificeerde muismodellen (GEMMs)
3. Proefdieren waarbij exogeen kanker getransplanteerd kan worden
   - humane xenograft modellen: immuun-deficiente muizen

Question 17

Wat zijn de voordelen van Patiënt-Derived Xenografts modellen?

Answer 17

• Fysiologische omgeving (micro-omgeving, doorbloeding)
• Puur menselijk TUMOR materiaal, geen contaminatie met normaal weefsel (bij menselijk materiaal zit er ook nog normale cellen bij)
• Oneindige bron van tumorweefsel
• Manipulatie/behandeling van muizen

Question 18

Wat zijn de beperkingen van Patiënt-Derived Xenografts?

Answer 18

• Vers tumormateriaal niet altijd eenvoudig te verkrijgen (bij uitgezaaide ziekte)
• Muis-achtergrond (farmacokinetiek, muis-stroma)
• Geen immuunsysteem
• Ethische aspecten

Question 19

Welke in vitro modellen voor kanker zijn er?

Answer 19

1. Cel-vrije modellen
   - in vitro transcriptie translatie systemen
   - gezuiverde eiwitten
2. Primaire cel culturen
   - cellen zullen na een bepaald aantal delingen stoppen met groeien
3. Geïmmortaliseerde cellen uit normaal weefsel en kanker
   - 2D cellijnen
   - 3D spheroids/organoids
4. Computer modellen (dit noemt met in silico)
   - Voorspellende modellen (programma’s) voor ontwerpen medicijnen
   - modellen die gedrag van eiwitten of kankercellen voorspellen

Question 20

Wat zijn de voordelen van in vitro modellen?

Answer 20

• Gemakkelijk in gebruik: standaardisatie, opschalen
• Puur menselijk TUMOR materiaal, geen contaminatie met normaal weefsel
• Oneindige bron van tumorweefsel
• Eenvoudige manipulatie/behandeling
• Organ-on-Chip systemen (verhogen complexiteit)

Question 21

Wat zijn de nadelen van in vitro modellen?

Answer 21

• Vers tumormateriaal niet altijd eenvoudig te verkrijgen (bij uitgezaaide ziekte)
• Verlies van heterogeniteit (vooral bij klonale cellijnen afkomstig van 1 cel): heel veel cellen gaan dood
• Niet-fysiologische omgeving

Question 22

Wat zijn ex vivo modellen?

Answer 22

Hierbij wordt de primaire tumor gekweekt. Er worden van het biopt of de primaire tumor weefselplakjes (met tissue slice technology) gemaakt van 10-20 cellagen dik, hierdoor wordt een soort 3D-systeem nagemaakt. Hier is nog steeds patiëntmateriaal voor nodig.

Question 23

Wat zijn organ-on-chip modellen?

Answer 23

• Gebaseerd op menselijke cellen
• Systemen met een paar duizend cellen waarvan een ‘orgaan’ wordt nagebouwd.

Question 24

Wat is een maar aan het feit dat afwijkingen in het DNA of RNA van de tumor leidend zijn voor de keuze en volgorde van therapie?

Answer 24

Afwijkingen in DNA of RNA expressie in de tumor zijn leidend voor keuze en volgorde van therapie. Maar:
- Voor veel mutaties bestaan nog geen medicijn
- Heterogeniteit resulteert in therapie-resistente tumoren

Question 25

Waardoor wordt castratie-resistentie veroorzaakt?

Answer 25

Castratie-resistentie wordt veroorzaakt door verandering van de androgeenreceptor, niet doordat de receptor verdwijnt.

Question 26

Wat zien we misschien in de toekomst qua behandeling van kanker?

Answer 26

Misschien zien we in de toekomst behandeling op basis van orgaan, niet tumortype.

Question 27

Wat is er belangrijk voor de ontwikkeling van nieuwe diagnostiek en behandeling?

Answer 27

• Nieuwe methodes van tumorherkenning
• Begrijpen van mechanismen van groei, progressie en resistentie
• Identificeren van tumor (-omgeving)- specifieke aangrijpingspunten: immuun cellen, vascularisatie, stromale factoren
• Testen van effectiviteit en combinaties