HC 2.9: Pijnmechanismen en pijnmedicatie Flashcards
(36 cards)
NSAIDS = Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs
–> en dat zijn prostaglandine-synthetase remmers
in het membraan van cellen, zitten fosfolipiden. daaruit kan arachidonzuur vrijgemaakt worden.
en uiteindelijk wordt dat arachidonzuur via allerlei stappen omgezet naar Prostaglandine.
in een gebied waar pijn receptoren zitten, kunnen die pijnreceptoren door allerlei factoren gestimuleerd worden, zoals Bradykinine en prostaglandines.
en heel vaak is er een soort synarchie. waarbij als je dus meerder van die factoren/stoffen bij elkaar hebt, dan is het niet 1+1=2, maar 1+1=4. het effect wordt dus sterker. en dan gaat de pijn gevoeligheid heel erg omhoog.
die prostaglandines zorgen niet alleen voor pijn bij een inflammatoir proces. ze zorgen ook voor zwelling, roodheid en koorts.
en dus als je middelen slikt die op die prostaglandines ingrijpen, dan grijpt dat ook in op koorts.
–> dus zowel pijn als koorts onderdrukkend
aspirine > 100 jaar oud
- 1763: bast zilverwilg (salix alba) verlaagt koorts
- 1829: isolatie salicine (precursor salicylzuur
- 1898: chemische synthese acetylsalicylzuur = aspirine
toepassing - lage dosis: preventie coronaire hartziekten, TIA en CVA
- hoge dosis: analgetisch, antipyretisch en anti-inflammatoir
het enzym wat zorgt voor de productie van prostaglandines uit arachidonzuur, is het:
- cyclo-oxygenase (COX)
- dat komt op allerlei plekken in het lichaam voor, waaronder de bloedplaatjes
- en in die bloedplaatjes vormt het een prostaglandine die we kennen als tromboxaan
- en dat tromboxaan is belangrijk voor de plaatjes aggregatie
–> aspirine kan dat COX remmen in de bloedplaatjes en daarmee voorkomen dat er tromboxaan gevormd wordt en dat kan dus infarcten en CVA’s voorkomen.
COX komt dus op veel plekken in het lichaam voor. er blijken daarnaast meerdere varianten van het COX te zijn, namelijk:
- COX-1
- COX-2
- COX-1 is een constitutief enzym, hij is continu aanwezig
- COX-1 komt voor in de maag, de darmen, de nieren en de bloedplaatjes. op die plekken hebben prostaglandines blijkbaar een belangrijke rol.
- COX-2 is een induceerbaar enzym. die is dus niet altijd aanwezig, maar moet eerst geïnduceerd worden door een bepaalde reden/oorzaak. en dat kan dus een inflammatoir proces zijn
- dus op die plek, waar het geïnduceerd wordt, kan dan ineens heel veel COX-2 aanwezig zijn en dus ook heel veel prostaglandines
–> als we het dus hebben over pijn, kunnen we bij een inflammatoir proces dus misschien in hogere mate de COX-2 remmen, en het COX-1 in mindere mate remmen
aspirine is vooral een COX-1 remmer. en dus is een lage dosering genoeg om alleen het COX-1 in de bloedplaatjes te remmen.
en hogere doseringen van aspirine zijn nodig om ook het COX-2 te kunnen remmen. en dus bij inflammatie en pijn moet je dus hoge dosering aspirine geven.
prostaglandines in de maag:
- in de maag komt COX-1 voor en daar maakt het beschermende prostaglandines
- de prostaglandines zorgen er voor dat de maagwand, waarin veel zuur wordt geproduceerd, dat ze juist die pH gradiënt omlaag brengen
- ze zorgen voor verdikking van de muceuze laag van de maag
- ze verhogen de secretie van bicarbonaat
- en verhogen de mucosale bloed flow
–> dus een heel duidelijk beschermend effect
–> daar grijp je dus ook op in als je COX-1 gaat remmen
–> middelen als aspirine en NSAID’s werken dus heel goed tegen pijn, maar wel bijwerkingen van het GI-systeem, zoals ulcera, bloedingen en in het uiterste geval kan het zelfs leiden tot de dood
dit jaar in Europa ongeveer 140.000 patiënten opgenomen voor een ernstige GI-complicatie (bloeding, obstructie, perforatie), welke NSAID-geïnduceerd is
ongeveer 10% van de GI-complicaties verloopt fataal
- in Engeland: 2000 doden tgv NSAID gebruik
- in Nederland: 400 doden tgv NSAID gebruik
–> dat is toch best wel een serieus aantal. en heel lang was dat dus gewoon een gegeven.
–> tot we de COX-2 variant ontdekten
–> toen ontstond ook het idee om een COX-2 remmer te maken, zodat je alleen specifiek dat remt en niet het COX-1 en je dus dat vervelende effect op de maag er van af haalt, waardoor die maagklachten niet meer voorkomen
uiteindelijk kwamen er specifieke COX-2 inhibitoren op de markt:
- Celecoxib
- Rofecoxib
–> deze middelen zijn even goed als bijv. diclofenac, maar dan zonder de gastro-intestinale bijwerkingen
–> deze middelen leken dus ideaal, maar op een gegeven moment kwam men erachter dat het aantal myocardinfarcten in de groep mensen die deze middelen slikten, toenam (van ongeveer 1% naar 2%)
hoe komt het dat het aantal myocardinfarcten toenam bij mensen die COX-2 specifieke remmers slikten?
- door COX-1 wordt o.a. tromboxaan gevormd in bloedplaatjes, dat zorgt voor snellere stolling
- COX-2 zorgt juist voor de vorming van PgI2
- en dat is een tegenhanger van tromboxaan en zorgt dus juist voor verminderde plaatjes aggregatie
- je wil dus juist graag weinig tromboxaan en veel PgI2
–> maar door dus COX-2 te remmen, valt die tegenhanger, het PgI2, weg of het wordt verlaagd.
–> de ratio tussen PgI2/Tromboxaan wordt verlaagd
–> en men denkt dat dat voornamelijk de reden is dat die balans bij cardiovasculaire patiënten met een hoge kans op een hartinfarct, is verstoord
en als je COX-1 en COX-2 tegelijk remt, heb je dus niet het probleem van die PgI2/tromboxaan ratio die lager wordt.
die specifieke COX-2 remmers zijn niet van de markt gehaald. ze werken prima en hebben dus geen gastro-intestinale bijwerkingen. daarom geven we ze nog wel, maar we letten wel op het cardiovasculaire risico van een patiënt in de keuze om deze middelen wel of niet te geven.
hoe werkt paracetamol?
- lange tijd wist men niet zo goed hoe het paracetamol ingreep, toen het COX-2 werd ontdekt dacht men dat het misschien aangreep op een onbekend ‘COX-3’
- uiteindelijk is toch duidelijk geworden dat paracetamol een zwakke COX-1 en COX-2 remmer is
- het kan centraal (thalamus) PGE2 vorming onderdrukken, waarmee het koortsverlagende effect wordt verklaard
- we vermoeden dus dat paracetamol toch een NSAID is, niet een hele krachtige
- het kan alleen pijn en koorts onderdrukken, maar geen inflammatie
- het is opzich een heel veilig middel, maar in hele hoge dosis (bijv. inname van 20 tabletten/3 gram), dan kan het zorgen voor ernstige toxiciteit van de lever
- in de lever: metaboliet bindt glutahtion dat normaal een belangrijk anti-oxidant is
- bij (lever toxiciteit door) hoge dosis paracetamol –> geef zsm acetylcysteïne
pijn:
- een vervelende sensatie in een deel van het lichaam
- belangrijkste klinische symptoom van musculo-skeletale aandoeningen
- geassocieetd met vermijdend gedrag en stressrespons
- levert belangrijke bijdrage aan de morbiditeit, functionele beperking en socio-economische kosten van reumatische ziekten
pijn van het bewegingsapparaat kan je in 3 groepjes indelen:
- nociceptief (weefselbeschadiging)
- neuropathisch (beschadiging zenuwstelsel)
- cognitieve factoren, gedragsmechanismen, omgevingsfactoren
pijn bij inflammatoire gewrichtsaandoeningen: nociceptieve pijn
- synovitis/weefselschade (prostaglandines komen vrij)
- komen nog meer ontstekingsmediatoren vrij
- geeft prikkeling/schade aan de pijnreceptoren die daar zitten
- dat gaat naar het ruggenmerg toe en dat ervaar je als pijn
–> (door al die ontstekingsmediatoren, ontstaat ook een soort sensitisatie voor pijn)
ontstekingsmediatoren:
- prostaglandines (meest belangrijke rol in activatie en sensitisatie van afferente vezels in gewrichten)
- Leukotrienen ( sensitiseren nocireceptoren/pijnreceptoren bij mens en dier)
- bradykinine, serotonine, histamine (kortdurende activatie van afferente nocireceptoren)
- substance P (stimuleert het vrijkomen van prostaglandine uit synoviale cellen)
primaire sensore afferente neuronen:
- A-delta: gemyeliniseerde kleine diameter vezels
- C-vezels: ongemyeliniseerde kleine diametere vezels
–> de A- delta zenuwen geleiden dus snel
–> de C-vezels zijn wat langzamer
ze gaan beide via het ruggenmerg richting de hersenen. en daar worden ze in de thalamus nog een keer doorgekoppeld en uiteindelijk komen ze in de cortex en daar registreer je dan de pijn.
–> de pijn komt niet alleen in de cortex terecht, maar ook bij het limbische systeem en dat is heel belangrijk voor emoties en gevoelens, dus pijn is niet alleen een pure sensatie, er zit ook nog veel emotie en herinneringen achter
in bijna alle onderdelen van een gewricht, zitten in meer of mindere mate pijnreceptoren.
welke vezels/soorten neuronen vindt je in de verschillende onderdelen?
- gewrichtskapsel: C-vezels
- ligamenten: A-delta vezels
- synovium: postganglionaire (efferente) vezels en C-vezels
- kraakbeen: geen receptoren
- bot: onduidelijk, waarschijnlijk wel nociceptieve innervatie
- spier: A-delta en C-vezels
C-vezels zorgen bij RA meer voor een soort zeurende pijn.
A-delta vezels veroorzaken meer de scherpe en stekende pijnen.
sensitisatie:
- door intense, herhaalde of langdurige stimuli in aanwezigheid van ontstoken of beschadigd weefsel –>
- verlaging van activatiedrempel van afferente nocireceptoren (ze worden dus makkelijker geactiveerd)
- verhoogde ‘vuur’ frequentie voor alle stimulus intensiteiten
- bijdrage door ontstekingsmediatoren (bradyinine, prostaglandines, leukotrienen)
- klinisch belangrijk proces: in gesensitiseerde weefsels leiden onschadelijke stimuli tot pijn
pijn meten:
- op schaal van 1 tot 10 vragen hoeveel pijn mensen hebben
