L22.1: Immunsuppresiva & Organtransplant Flashcards
(45 cards)
Immunsystem Grundlagen
2 parts and describe them
1(2) + 1(2)
Angeborene Immunmeantworte (unspezifische)
> initialer abwehrmech.
> physikalische und chemische barrieren
Adaptive Immunantwort (spezifische)
> Effektiver, aber verzorgte aktivierung
> spezifische erkennung von antigen durch T- und B-Lymphozyten
Adaptive Immunantwort - Induktionsphase
2 steps
[1(2) + 1] + 1
1) Presentation von Antigen:
APC: uber MHC2-Molkule an CD4-T-Helfer-Lymphozyten (Th-Zellen)
Korperzellen: uber MHC1-Molekule an CD8-T-Lymphozyten
2) Nach erkennung antigen, sezernieren T-lymphozyten zytokine
> proliferation und differenzierung kommt
CD8-Lymphozyten entwickeln sich zu zytotoxische Lymphozyten
Adaptive Immunantworth - Effektorphase/Responses
2 responses (ZA(2) + HA(1+3) 3= functions of AK
Zellulare Antwort:
>Th-1: Aktivieren Makrophagen, forderung proliferation und diff. con CD8-T Lymphozyten to… ^^
>Th-2 Zellen: Stimulation von B-Lymphozyten
Humorale Antwort:
bilden antikorper
function:
> direkt neutralisierung
> phagozytose durch markierung
> komplementaktivierung
Mechanism der T-Zell aktivierung:
important inductor for prolieration
IL-2 ist ein zentraler induktor der Proliferation von T-Lymphozyten nach TCR-MHC-Bindung
Immunmodulatorisch Arzneistoffe - Definition
Immunmodulatorisch Arzneistoffe schwachen die pathologische Immunreaktionen
Immunsuppressiva - Definition
Immunsuppressiva unterdrücken die Reaktionsfähigkeit des Immunsystems, d.h. sie bewirken eine Immunsuppression.
> Immunsuppressiva können in niedriger Dosierung als Immunmodulatoren eingesetzt werden.
Häufigste Indikationen für Immunsuppressiva
- Organ Transplantation
- Nach Haematopoietischer Stammzelltransplantation (HSZT) zur Prophylaxe „Graft versus Host Disease” (GvHD)
- Autoimmunkrankheiten / Chronisch entzündliche krankungen
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen
Psoriasis(häufigste Erkrankung der Haut)
Rheumatoide Arthritis
DxddxcAutoimmunhepatitis
Wirkmechanismen der Immunsuppressiva
- Im Allgemeinen wirken die Immunsuppressiva auf die Synthese/Wirkweg der Interleukin-2/IL-2
- IL-2 ist entscheidend für die Aktivierung von Lymphozyten und somit für die Immunreaktion!!
Problem bei nicht spezifischen Immunosuppresion
Führen zu über Immunsuppression, wodurch man anfällig auf Infektionen wird
bei spezifischen Immunosuppression hat man eine bessere Balance
Immunmodulatorisch-immunsuppressive Arzneistoffe - Wirkstoffklassen
6
- Glukokortikoide
- Calcineurin-Inhibitoren
- mTOR-Inhibitoren
- Hemmstoffe der DNA-Synthese
- Januskinase-Inhibitoren
- Biologika
Glukokortikoide
- klinische Anwendung (2 + medi names)
- Wirkmechanismus (1)
- Merke/Immune effekt !!!
Klinische Anwendung:
* Häufig Teil (als kombi)
* Meist wird Prednison/Prednisolon verwendet
Wirkmechanismus
Hemmung des Transkriptionsfaktors NF-κB → Synthese ↓ zahlreicher Zytokine (z.B. IL-1, IL-2, TNFα)
MERKE: !!!
Glukokortikoide vermindern die zelluläre Immunabwehr
> mit reduzierter Makrophagen- und T-Lymphozytenaktivität
auch die humorale Immunabwehr
> mit abgeschwächter (weakened/red.) Antikörperaktivität
Calcineurin-Inhibitoren
- klinische Antwendung
- WS (2) + Metabolismus + similarity?
- Merke
Klinische Anwendung:
* Mittel der Wahl nach Organsplantation
WS:
- Ciclosporin
- Tacrolimus
–> beide CYP3A4-Substrate!
–> keine ahnlichkeit auf struktur (v. diff)
MERKE:
Dosierung ist abh. von der Indikation und patientenindividuellen Faktoren.
> schmalen therapeutischen Breite mittels Kontrolle der Blutspiegel.
Calcineurin-Inhibitoren - Wirkmechanismus
3 steps + what is Calcineurin/what does it do + Immuneeffekt??
- Calcineurin-Inhibitoren binden an Immunophiline und bildet einen Komplex
– Ciclosporin mit Cyclophilin
– Tacrolimus mit FKBP-12 - Die Komplexe hemmen Calcineurin
- Die Hemmung von Calcineurin verhindert die Expression von IL-2 und anderen Zytokinen !!!!!!!!!!!
[* Calcineurin
– Phosphatase, aktiviert Transkriptionsfaktor]
- Der immunsuppressive Effekt von CI betrifft die zellvermittelte immunantwort !!!
(und kaum die humorale Immunantwort)
Tacrolimus: UAW(4+1)
- Akute Nephrotoxizität:
- Chronische Nephrotoxizität
- Hypertonie
- Neurologisch: Tremor, Kopfschmerzen, Krämpfe
Neue UAWs die nicht bei Ciclosporin vorkommen!
* Diabetes, Dyslipidämie
Ciclosporin: UAW(1+4+1)
- Infektionen
- Akute Nephrotoxizität:
- Chronische Nephrotoxizität:
- Hypertonie
- Neurologisch: Tremor, Kopfschmerzen, Krämpfe
- Gingivahyperplasie!!
TDM (monitoring smt wichtig, sonst kann es wegen zu hoher/niedriger Dosis zu Infektion, Toxizität kommen!
Calcineurin-Inhibitoren - UAW
5, and which ones are rev/irrev, and which medi causes it/more
- Nephrotoxizität (Ciclosporin > Tacrolimus)
– Akute Nierenfunktionsstörung (meist rev.)
– Chronische Nierenfunktionsstörung (meist irreversibel) - Hypertonie
- Neurotoxizität (Tacrolimus > Ciclosporin; meist rev.)
> Tremor - Metabolische Störungen
– Hyperglykämie, Diabetes mellitus (Tacrolimus > Ciclosporin)
– Hypercholesterinämie (Ciclosporin)
– Hyperurikämie, Gicht (Ciclosporin) - Gingiva-Hyperplasie
(Ciclosporin; rev.)
[[* Hepatotoxizität
* Gastrointestinale UAW (Tacrolimus > Ciclosporin):
Übelkeit/Erbrechen, Diarrhoe
* Hirsutismus, Hypertrichose (Ciclosporin)
* Alopezie (Tacrolimus)]]
Calcineurin-Inhibitoren - Interaktionen
- Ciclosporin und Tacrolimus sind CYP3A4- und P-gp-Substrate mit schmaler therapeutischer Breite
– Wichtige CYP3A4-und P-gp-Induktoren: z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin,
! Johanniskrautextrakt (hyperforinreich) ! - Ciclosporin ist ein mittelstarker und Tacrolimus ein schwacher Hemmer von CYP3A4- und P-gp
Wichtige CYP3A4-und P-gp-Inhibitoren: reminder
z.B. Clarithromycin, Azol-Antimykotika, HIV-Proteasehemmer, Verapamil, Diltiazem, Amiodaron, Grapefruitsaft
Calcineurin-Inhibitoren + Johanniskrautextrakt
muss ein hyperforinarmer (poor) [nicht hyperforinreich] verordnet werden
> no IA then
Calcineurin-Inhibitoren - Kontraindikationen
3 + merke
- Nierenfunktionsstörungen
- Hypertonie
- Infektionen
MERKE: Bei vitaler Indikation (Immunsuppression nach Organtransplantation) = not KI
mTOR-Inhibitoren
- Klinische Anwendung
- WS (2 + ending) + Metabolismus
- Merke
Klinische Anwendung:
* Unterdrückung von Abstossungsreaktionen nach Organtransplantation (i.d.R. in Kombination mit Glukokortikoid und Calcineurin-Inhibitor )
* Everolimus: Behandlung Tumoren
WS
- Sirolimus
(Syn. Rapamycin)
- Everolimus
–> beide CYP3A4-Substrate
-limus ending
MERKE: Die Einstellung der Erhaltungsdosis erfolgt mittels Blutspiegelkontrolle
mTOR-IH - Core Wirkmechanismus + example
e.g. Tacrolimus:
- Bindet an FK binding protein —> produktion von IL-2 vermindert
mTOR-Inhibitoren - UAW (3) + vorteil gegenuber Calcineurin-IH
- Metabolische Störungen
– Hypercholesterinämie - Blutbildungsstörungen
– Anämie (Erythrozyten)
– Leukopenie
– Thrombozytopenie
> affects all 3 part of blood - Wundheilungsstörungen
MERKE: Vorteile von mTOR-Inhibitoren gegenüber Calcineurin-Inhibitoren sind die fehlende Nephro- und Neurotoxizität sowie die antitumoralen Eigenschaften
mTOR-Inhibitoren - Interaktionen (1)
+
mTOR-Inhibitoren - Kontraindikationen (1)
Sirolimus und Everolimus sind CYP3A4- und P-gp-Substrate mit schmaler therapeutischer Breite
→ hohes Interaktionsrisiko mit CYP3A4- und P-gp-Inhibitoren/Induktoren
KI: Überempfindlichkeit gegenüber Inhaltsstoffen (Hypersensitivity to ingredients)
