Pharmacologie cardiovasculaire

Question 1

Que sont les récepteurs? Donner des exemples (4).

Answer 1

Sont typiquement des protéines qui médient l’action des substances endogènes comme les:

• Neurotransmetteurs, les hormones, etc.;
• Des enzymes qui sont inhibées par des agents pharmacologiques;
• Des protéines de transport comme la Na+-K+-ATPase;
• Des protéines structurales comme la tubuline

Question 2

Quels sont les 4 types majeurs de récepteurs?

Answer 2

• Récepteurs couplés aux protéines G
• Récepteurs nucléaires (hormones stéroïdiennes)
• Récepteurs à activité kinase (insuline, cytokines)
• Récepteurs-canaux sensibles à un ligand (GABA)

Question 3

Que sont les canaux ioniques?

Answer 3

• Pores sélectifs dans la membrane qui permet le transfert des ions à travers la membrane

• Contrôlés par le potentiel membranaire et par des neurotransmetteurs

Question 4

Que sont les transporteurs?

Answer 4

• Utilisés pour transférer les substances contre leur gradient de concentration

• Requiert de l’énergie
– Ex: pompe sodique: expulse les ions Na+ en utilisant de l’énergie (ATP) et fait entrer des ions K+

Question 5

Que sont les enzymes? Qui sont les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique? Les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase?

Answer 5

• Protéines qui catalysent des réactions chimiques
– Ex: anticholinestérase: augmente l’action de l’acétylcholine
– Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique: diurétiques
– Inhibiteurs de la cyclo-oxygénase: Aspirine

Question 6

Quelles sont les phases de développement d’un médicament?

Answer 6

1- Synthèse, examination, recherche
2- Tests précliniques (animaux)
3- Phase 1 (diminue les options)
4- Phase 2 (diminue les options)
5- Phase 3 = tests cliniques (humains)
6- Phase 4 = surveillance post-marketing

Question 7

Quels sont les types de ligands (3)?

Answer 7

• Compétitif
• Pseudo-irréversible
• Allostéric

Question 8

Expliquer un ligand agoniste vs agoniste inverse vs antagoniste.

Answer 8

Agoniste = induit/augmente l’activité de la liaison de la protéine G (peut être complet ou partiel)

Agoniste inverse = diminue l’activité de la liaison de la protéine G (peut être complet ou partiel)

Antagoniste = Ne modifie pas l’activité de la liaison de la protéine G

Question 9

Expliquer le potentiel d’un ligand vs l’efficacité d’un ligand.

Answer 9

Potentiel = Le temps que ça prend pour obtenir 50% de la réponse maximale (EC50)

Efficacité = La valeur de la réponse maximale

Question 10

Vrai ou faux : Les antagoniste des récepteurs de l’angiotensine ont tous une liaison insurmontable.

Answer 10

Faux : Il y a des liaisons insurmontables et surmontables.

Question 11

Qu’est-ce qui peut causer un dommage endothélial (4)? Que cause le dommage endothélial (3)?

Answer 11

-Diméthylargine asymétrique (causé par homocystéine)
-Diabète Type 2
-Hypertension
-Tabac

Ce que cause le dommage endothélial
-Athérosclérose
-Rupture de la plaque
-Thrombose

Question 12

Qu’est-ce qui peut causer une augmentation de la fréquence cardiaque (1)? Que cause l’augmentation de la fréquence cardiaque?

Answer 12

-Tabac

Ce que cause l’augmentation de fréquence cardiaque
-Ischémie (aussi causée par l’hypertrophie du ventricule gauche)

Ce que cause l’ischémie
- Infarctus du myocarde
- Insuffisance cardiaque

Question 13

Quelles sont les différentes cibles des médicaments cardiovasculaires (5)?

Answer 13

— Des récepteurs (adrénergiques a ou b, récepteurs de l’angiotensine II, de l’aldostérone, récepteurs GP IIb-IIIa plaquettaires, etc…)

— Des canaux (calciques, potassiques, sodiques)

— Des systèmes de transport ionique: NaCl, NaK (ATPase Na-K)

— Des enzymes (l’enzyme de conversion de l’angiotensine, l’HMG CoA réductase à l’origine de la synthèse du cholestérol), la cyclo-oxygénase plaquettaire, la phosphodiestérase, la guanylate cyclase

— Des substances endogènes (vitamine K, fibrine, NO)

Question 14

Quelles sont les situations de pharmacologie cardiovasculaires (6)?

Answer 14

• Hypertension artérielle
• Insuffisance coronaire et infarctus du myocarde
• Insuffisance cardiaque
• Hyperlipidémies
• Arythmies
• Complications thrombotiques artérielles et veineuses

Question 15

Quel est le principal neurotransmetteur des nerfs adrénergiques sympathiques postganglioniqes? Comment est synthétisée/emmagasinée/libérée cette substance?

Answer 15

La noradrénaline est un principal neurotransmetteur des nerfs adrénergiques sympathiques postganglioniques.

Elle est synthétisée dans l’axone du nerf, emmagasinée dans des vésicules et libérée par des nerfs lorsque le potentiel d’action passe à travers le nerfs.

Question 16

Expliquer la synthèse de la noradrénaline (7 étapes).

Answer 16

1.La tyrosine est transportée dans l’axone du nerf sympathique.

2.La tyrosine est convertie en DOPA par la tyrosine hydrolase (L’étape limitante dans la synthèse de la NA).

3.La DOPA est convertie en dopamine par la DOPA décarboxylase.

4.La dopamine (DA) est transportée dans les vésicules et elle est convertie en NA par la dopamine β- hydroxylase (DBH); Le transport dans les vésicules peut être bloqué par la réserpine.

5.Lorsque le potentiel d’action traverse l’axone, il dépolarise la membrane et cause l’entrée de calcium dans l’axone.

6.L’augmentation de calcium intracellulaire cause une migration des vésicules à la membrane axonale et il y a fusion, ce qui permet à la NA de diffuser à l’extérieur de la vésicule dans la fente synaptique. La DBH et dépendamment des nerfs, d’autres neurotransmetteurs secondaires comme l’ATP peut être libéré avec la NA.

7. La NA lie le récepteur postsynaptique et stimule la réponse de l’organe effecteur.

Question 17

Quels sont les effets des bêta-bloqueurs cardiaques?

Answer 17

Diminution de la fréquence cardiaque, de la contractilité, de la vélocité de la conduction et de la vitesse de relaxation.

• Ces produits ont un effet plus important lorsque l’activité sympathique est élevée. - La majorité des récepteurs b-adrénergiques sur les cardiomyocytes sont des récepteurs b1 (~70%). Les récepteurs b2 représentent ~30%.

Question 18

Quels sont les effets des bêta-bloqueurs vasculaires?

Answer 18

• Effet relativement faible (les récepteurs b2-adrénergiques ont un rôle modéré sur le tonus vasculaire basal)
• Le blocage des récepteurs b2-adrénergiques est associé à un degré faible de vasoconstriction dans plusieurs lits vasculaires. Ceci survient parce que les b- bloqueurs inhibent un faible effet vasodilatateur b2-adrénergiques qui s’opposent à un effet dominant des récepteurs a-adrénergiques qui médient un effet vasoconstricteur.

Question 19

Comment agissent les bloqueurs des canaux calciques?

Answer 19

Les bloqueurs des canaux calciques lient les canaux calciques de type L qui se localisent sur les muscles lisses vasculaires, les cardiomyocytes et le tissu nodal cardiaque (nœud sino-auriculaire et atrioventriculaire).

—> Régulation de l’influx de calcium dans les cellules musculaires lisses et cardiaques (important pour la contraction).

Ainsi en bloquant l’entrée de calcium, les BCC causent une relaxation des muscles lisses (vasodilatation), une diminution de la force de contraction (inotrope négatif) diminution de la fréquence cardiaque (chronotrope négatif) et diminution de la vélocité de la conduction (dromotrope négatif) particulièrement dans le nœud atrioventriculaire.

Question 20

Dans le tissu nodal, les canaux calciques de type L jouent un rôle important dans quoi?

Answer 20

Dans le tissu nodal, les canaux calciques de type L jouent un rôle important dans les courants pacemaker et dans la phase 0 du potentiel d’action.

Question 21

Quelles sont les différentes classes de bloqueurs des canaux calciques (3)?

Answer 21

3 classes de CCB. Elles diffèrent non seulement par leur structure chimique mais aussi par leur sélectivité envers les canaux de type L cardiaques versus vasculaires.

Dihydropyridines
- meilleure sélectivité pour les canaux vasculaires.
- Utilisation pour réduire la résistance vasculaire et la pression artérielle Amlodipine; felodipine; Isradipine; nicardipine; nifedipine; nimodipine; nitrendipine

Non-dihydropyridines: 2 autres classes:,
Verapamil (classe des phenylalkylamines)
- relativement sélectif pour le myocarde
- moins effectif comme produits vasodilatateurs.
-Utilisé pour le traitement de l’angine (réduction de la demande myocardique en oxygène) et les arythmies.

Diltiazem (classe des benzothiazépines)
- Intermédiaire entre le verapamil et les dihydropyridines
- Effet cardio-dépressant
- Action vasodilatatrice,
- Réduire la pression artérielle sans produire les effets réflexes cardiaques stimulants des dihydropyridines.

Question 22

Qu’est ce que le nitrovasodilatateur? Comment est-il métabolisé?

Answer 22

• Métabolisés pour libérer l’oxyde nitrique

• Métabolisés par un enzyme le mitochondrial aldéhyde déhydrogénase

• Le NO stimule la guanylate cyclase -> Augmentation de cGMP cause une vasodilatation ( ßCa2+)

• PKG stimule la myosine LC phosphatase (favorise la relaxation)

• Produit une vasodilatation, indépendant de la présence d’endothélium.

Question 23

Quelles sont les deux voies de transport des lipides?

Answer 23

• Voie exogène = lipides proviennent du corps
• Voie endogène = lipides proviennent du corps

Question 24

Quelles sont les conséquences de l’athérosclérose?

Answer 24

• Rupture de la plaque
• Dysfonctionnement de l’endothélium

—> Activation des plaquettes et aggrégation
—> Thrombose coronaire

Question 25

Que sont les statines?

Answer 25

Inhibiteurs de la HMG-Coa réductase —> Ils bloquent la formation de méthalonate qui plus tard devient du cholestérol

Question 26

Qu’est-ce qui permet de réduire la quantité de cholestérol (LDL) (2)?

Answer 26

• Omega 3 fatty acids
• HMG Coa reductase inhibitors (statines)

Question 27

Que permet les PCSK9?

Answer 27

PCSK9 se lie au récepteur sur le domaine EGF-A. Le
récepteur ne peut adopter une bonne conformation résultant en un recyclage lent à la surface membranaire et à sa dégradation.

• Rôle dans la régulation du recyclage du récepteur du LDL
• Favorise la dégradation du récepteur (d’où l’utilisation d’un inhibiteur)
• Diminue la clearance des LDL-C

Question 28

Que sont les plaquettes?

Answer 28

• Proviennent des mégacaryocytes
• Forme discoïde à l’état de repos
• Activées par l’ADP, l’adrénaline, le TxA2, la thrombine et le PAF, etc…
• Activées également par les composantes de la matrice cellulaire: la laminine, la fibronectine, le collagène et le facteur de von Willebrand.
• 3μm de diamètre et 1μm d’épaisseur
• Anucléée
• L’actine représente 20-30% des protéines plaquettaires
• Demi-vie ≈ 10 jours

Question 29

Expliquer la liaison des plaquettes au collagène.

Answer 29

• Les plaquettes adhèrent au collagène via
l’intégrine a2b1 et la GPVI.

• La GPVI est le récepteur majeur des
plaquettes à lier le collagène.

• L’expression de l’intégrine a2b1varie beaucoup

• Cette intégrine facilite la liaison de la GPVI au collagène