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Flashcards in Transplantation et Rejet Deck (45):
1

Quels sont les différents types de rejet ?

REJETS
1- Humoral Hyper-aigue
2- Humoral Aigu
3- Chronique humorale
4- Aigue CELLULAIRE

2

Description du rejet humoral hyper-aigue ?
- Quand ?
- CAUSE
- CONSEQUENCE

- 1ières heures de la transplantation
--> perte irrémédiable du greffon

- CAUSE :
= Ac PREformés Anti HLA ou Anti ABO

- CONSEQUENCES
= Ac fixant l'endothélium de l'organe greffé
avec thrombose inflammatoire.

3

Comment essaye t'on de prévenir le rejet humoral hyperaigue ?

CROSSMATCH
= test de lymphocytotoxicité entre le sérum du receveur et les lymphocytes du donneur obtenues par prélèvements de ganglions lors du prélèvement.
= respect de compatibilité ABO

Un Crossmatch positif CONTRE INDIQUE la greffe !

4

Description du rejet humoral aigue ?
- Quand ?
- Causes ?
- Dépistage ?

- Premières semaines de transplantaiton chez des patients hyperimmunisés

- CAUSES :
1- Ac PREformé anti HLA
--> non détectés par le crossmatch
--> ches des patients hyperimmunisés avec tentative de désensibilisation
ex : porteurs de DSA = donor specific antibodies (intéret du Rituximab)

2- Ac apparus de novo (arret du ttt immunoS)

- DEPISTAGE : biopsie à 1 ou 3 mois même si RAS cliniquement

5

Description du rejet aigue cellulaire
- Quand ?
- Cause ?
- Dépistage ?

- 3 premiers mois malgré bonne observance

- Cause
--> infiltration du greffon par des LT activés

- Dépister par la biopsie au 3ième mois pour éliminer le rejet infraclinique

6

Description du rejet chronique humoral ?

- Cause : apparition d'Ac anti CMHII du donneur.
--> détection précoce et thérapeutique anti B ?

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Définition de allogreffe ?

- Donneurs et receveurs de la même espèce biologique
- 2 individus différents avec des CMH plus ou moins éloignés

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Définition de hétérogrefe ?

Greffe utilisant un greffon d'une espèce différente

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Quelles sont les 3 étapes du rejet cellulaire ?

Correspond aux étapes sur lesquelles tapent les immunosupresseurs (LT ++++)

1- Sensibilisation = présentation Ag
--> bloquer la maturation
--> déplétion en LT
--> migration des CD (impossible à empécher)

2- Activation de la proliphération lymphocytaire
= 3 voies
= 3 signaux
--> beaucoup d'immunosup +++

3- Inflitration tissulaire du greffon par les LT

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Quelles sont les 3 voies et les 3 signaux d'activation du LT ?

3 voies :
- Zap70 = IL2 +++
- Voie du Ca = NFAT = IL2 +++
- Voie NfkB = Il2 +++
--> toutes entrainent la synthèse d'IL2 (voie Th1 cellulaire)

3 Signaux
- 1 = TCR
- 2 = Co stimulation
- 3 = Il2 autocrine

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Quels sont les médicaments qui agissent sur le signal 1 et par quelle voie ?

- Signal 1 = TCR
- Voie du calcium via les FT NFAT
==> INHIBITEURS de la Calcineurine

Molécules
- Ciclosporine A = NEORAL
- Tacrolimus (plus puissant) : c'est un macrolide !
= PROGRAF, ADVAGRAF ...

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Quels sont les principales intéractions de la Cislosporine et du Tacrolimus ?

Elle est métabolisée par le P450 donc sensibles

1- Aux inducteurs
- Rifampycine
- Anti convulsivants
--> risque d'inéficacité

2- Aux inhibiteurs
- Inhibiteurs calciques
- Macrolides
- Antifongiques
--> risque de majoration de la néphrotoxicité

LE DOSAGE EST ASSEZ SYSTEMATIQUE pour le Tacroliumus

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Quels sont les toxicités de la Ciclosporine et du Tacrolimus ?

COMMUN :
- Vasculaire = HTA
- Néphrotoxicité

CICLO = Hypertrophie gingivale et hyperpilosité
TACRO = Prurit et alopécie

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Traitement du rejet aigue cellulaire ?

1- Bolus de corticoïdes solumédrole
--> 1g trois jours de suite (20mg/kg)
--> 2 à 5 mg/kg en dégressif ensuite

2- Sérum antilymphocytaire T = Thymoglobuline
- petite durée
- lymphopénie profonde (maintenir en dessous de 20 par mm3

3- SI Ac anti donner
- échange plasmatique
- IgIV 2g/kg forte dose

Anti LB = en cours d'étude
- Rituximab (anti CD20)
- Bortézomib (inhibiteur du protéasome)

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Quels sont les inhibiteurs du signal 2 d'activation des LT ?

Signal 2 = Co stimulation

1- Inhibiteurs non spécifiques
- Corticoïdes
--> inhibient AP-1 avec baisse de la synthèses de pleins de cytokines

2- Inhibiteurs spécifiques
- Protéine de fusion Fc+CTAL4 (ADN d'ovaires de hamster chinois ..) = Abatacept (ORENCIA)
--> inéficace sur les LT mémoires (si pré-immunisation)
--> attention chez les patitens EBV négatifs (désordre lymphoP si primo infection)
- Moins de toxicité rénale que les inhibiteurs de la calcineurine

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Quel est le récepteur de l'IL2 ?

CD25 !

17

Quels sont les inhibiteurs du signal 3 des LT ?

Signal 3 = IL2 autocrine

1- Ac anti IL2R (anti CD25) = SIMULECT (Basiliximab)
- non lymphopéniant
- demi vie d'une Ig humaine = 21j

2- Inhibiteur des mTOr (en aval de la stimulation IL2)
NB : dérive d'un macrolide, ressemble donc à Tacrolimus
- Sirolimus (RAPAMUNE)
- Everolimus (CERTICAN)

EI :
- thrombopénie et hyperlipidémie
- bénin : aphtose, oedème (moins bien supporté)
- dur à manier

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Quels sont les immunosupresseurs que l'on peut utiliser pour taper sur les LT ET les LB ?

Inhibiteurs de la synthèse des AN
--> Que les inhibiteurs des bases puriques en immunoS
--> ANTI PROLIFERATIFS

1- Azathiprine = IMUREL
- insertion et cassure chromosomique
- plutôt dans les maladie auto I
- T plus que B
- MYELOTOXICITE si assoié au ZYLORIC (Allopurinol)

2- Acide Mycophénolique
- Mycofénolate Mofétil (MMF = CELCEPT)

Divers
- Antifoliques = METHOTREXATE
--> greffe de cellules souches hématoP
- Alkylants = ENDOXAN (cyclophosphamide)
--> greffe et vascularite à ANCA !

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Place des sérum anti lymphocytaires ?

THYMOGLOBULINE = Ig de lapin anti thymocytes humains
1- 2ième ligne pour les rejet aigue corticorésistants
2- Post tramplantation immédiate chez les patient à fort risque immunologique

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Quels sont les facteurs de risque immunologique ?

Risque d'avoir développé des Ac anti HLA
- Grossesse (10% G1, 60% G3) (HLA I ou II)
- Transfusion snaguine non déleucocytée (HLA I et II)
- Transfusion plaquettaire (HLA I : ubiquit)
- Transplantation
- Infections virales (CMV) : par mimétisme entre les Ag viraux et le CMH

NB : 5% de LT possiblement allo immuns quoi qu'il arrive, puis on rajoute des risque.

NB2 : pas d'arguments pour un risque plus élevé chez
--> autoI : réactivité augmentée pour le soi
--> atopie : réactivité augmentée pour des antigènes normalements tolérés
= mais a jamais été recherché !

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Modalité d'un schéma thérapeutique immunosuppresseur post greffe ?

1- INDUCTION
- Faible risque immunologique
--> SIMULECT (anti CD25) = Basiliximab
- Fort risque immunlogique
--> THYMOGLOBULINE

2- ENTRETIENT : Tri-thérapie
- Inhibiteur des Calcineurine (Tacro > CicloA)
- Anti prolifératif (CELCEPT > IMUREL)
- Corticoïde : 1mg/kg --> 0,15 mg/kg en qq semaines

3- Objectifs par la suite
- Baisse et arrêt des corticoïdes
- Switcher les inhibiteurs de la Calcineurine (car néphrotoxicité)

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Que doit faire le médecin pour greffer un patient ?

Inscription sur une liste d'attente enregistrée au niveau de l'agence de biomédecine

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CI de la transplantation rénale ?

- IR réversible
- EV très limité par atteinte d'un autre organe
- Atteinte artério véneuse majeure
- Délais de 2 à 5 ans après un cancer en rémission
- Infection évolutive
- Trouble à l'adhésion thérapeutique

NB : l'age n'est PAS une CI

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Quand est ce que le VIH ne contre indique PAS une greffe ?

- Pas d'infection opportuniste
- CV indétectable
- Plus de 200 CD4 (0,2 G/L)

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Qu'y a t'il dans un bilan pré greffe ?
Ex : Rénal ?

1- Typage HLA
2- Groupe sanguin
3- Recherche d'Ac anti HLA
--> Luminex
==> Tous les 3 mois
==> A chaque J15 et J21 d'une action immunsante (transfusion, fausse couche ...)
4- Statut sérologique pour
- VIH, HTLV
- VHB, VHC
- EBV, CMV
- Toxoplasmose, Syphilis
5- Bilan cardioV (ECG, Rx, Echo coeur, Doppler aorte)
6- Bilan uro (echo abdo), PSA après 40 ans
7- Foyers infections (ORL, stomato)
8- Explo systématique de la population générale à jour (frottis, mamographie, Hémocult, colo ...)

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Qu'est ce que la méthode LUMINEX de typage HLA ?

- 100 aines de billes recouvertes de molécules HLA de tout type (CMH1 et CMH2)
- Passage du sérum du malade dessus et fixation des allo anticorps s'il y en a.
- Cytométrie en flux pour pécher les Ac et les caractériser

BIEN car : très spécifique
MAIS : moins fonctionnel (car on ne sait pas si ces anticorps lysent les cellules portant les HLA cible)

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Quels sont les 3 types de donneurs d'organes ?

1- Etat de mort encéphalique
2- DCD d'un ACR
3- Donneurs vivants

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Quels sont les CI au don d'organe ?

1- Infection VIH, VHC, VHB = sérologie
2- Cancer évolutif = TDM corps entier

+ Vérifier les ATCD spécifiques d'organes

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Quels est la durée d'ischémie froide que peut supporter
- Coeur, poumon
- Foie
- Rein

- Coeur, poumon = 4H
- Foie = 12H
- Rein = 36H

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Modalité pour le prélèvement d'organe d'un ACR dans la rue ?

- Début de gestes de réanimation de qualité moins de 30 minutes après ACR
- 18 à 55 ans sans ATCD connus

. Quattre catégories sinon.
. NB : receveur doit donner le consentement de recevoir un organe d'un ACR (risque de redémarrage plus lent)

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Différence antre un patient immunisé et patient hyper immunisé ?

1- Immunisé = présence d'Ac anti HLA
2- Hyper immunisé = Ac anti HLA avec de nombreuses spécificité donnant statistiquement plus de 85% de greffons incompatibles.

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Comment
- vérifier ultimement l'absence de chance de rejet hyper aigue ?
- constater un rejet hyperaigue ?

- Vérification ultime
. Crossmatch
. Groupe ABO

- Vérifier l'absence totale de perfusion au TDM (attaque de l'endothélium du greffon)
= secondaire à la précipitation de complexe immuns dans le greffon

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Comment mettre en évidence sur une bopsie
1- une réponse effective humorale via l'activation du complément ?
2- un rejet aigue cellulaire ?

1- La présence de C4d signe un clivage de C4 pour forme la C3 convertase à cause d'une activation du complément médiée par les Ac anti greffon.

2- Classification de Banff

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Quelles sont les complications à long terme de la greffe ?

- Cardiovasculaire (ett générale et iatrogène)
- Tumoral
- Immunologique

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Qulles sont les complications dans les 3 premiers mois d'un greffon ?

- Rejet aigue
- Infections opportunistes

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Quelles sont les 3 infections opportunistes à redouter chez les gréffés ?

1- CMV
. d'autant plus que donneur séro+ pour receveur séro - (6 mois de prophylaxie)
2- Pseumocystis Jirovecii
. Bactrim 6 mois systématique
3- BK virus pour le rein

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Traitements prophylactique et curatif de CMV ?

1- Prophylaxie
- Vagancyclovir = ROVALCYTE
- Valacyclovir = ZELITREX

2- Curatif
- Ganciclovir = CYMEVAN 14j

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Où retrouve t'on les molécules HLA ?

- CMH1 = ubiquitaires (A, B et C)
- CMH2 = (DR, DP, DQ)
. cellules présentatrices
. endothélium parfois

39

Quelles sont les 2 types d'Ag pourvoyeurs de rejet ?

1- Molécules HLA
2- ALLO antigènes mineurs
= protéines polymorphiques (moins violent)

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Quels sont les 2 type de reconaissance qui s'opèrent entre le LT du receveur et le greffont ?

1- DIRECT (90%)
- TCR du LT du receveur
- Reconnait un Ag du donneur présenté par une CD du donneur
--> lié aux CD du donneur qui résident dans le greffon
--> par mimétisme conformationnel (ex entre Ag viraux et Ag présenté par CD du donneur)

= plutôt rejet cellulaire

2- INDIRECT (10%)
- TCR du LT du receveur
- Reconnait un Ag du donneur présenté par une CD du receveur
--> l'Ag peut être un HLA ou un Ag mineur

= LT CD4 Th1 donc mécanisme d'hyperS retardée
= Plutôt rejet humoral par coopération T/B

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Qu'est ce qui est nécessaire à la néo formation d'Ac anti HLA ?

Coopération LT et LB.
--> les LT peuvent jouer le rôle de présentation de l'Ag par les molécules du CMH2

42

A quoi correspondent les voie TH1 et Th2 ?

Th1 = voie cellulaire des LT
Th2 = voie humorale des LT qui interragissent avec les LB

43

Rôles des LT dans le rejet cellulaire ?
- CD4
- CD8

- CD4 = HELPER
--> coopération T/B pour Ac
--> macrophage pour hyperS retardée

- CD8
--> induction d'apoptose
--> lyse cellulaire

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Comment reconnaitre à postériorie sur l'histologie un rejet humoral hyper aigue ?

- Les anticorps anti HLA préformés activent le compléments avec donc clivage du C4
--> le C4d se fixe à l'endothélium de l'organe greffé et on peut le mettre en évidence par immunohistochimie

45

Quelles sont les 2 composantes du répertoire allo réactif en dehors de toute sensibilisation anti HLA ?

1- Composante NAIVE
--> alloréactivité de certains clones T naïfs en dehors de toute immunisation préalable

2- Composante mémoire
--> alloréactivité de clones T mémoires spécifiques d'A infectieux du fait de mimétisme moléculaire
= plus résistant aux traitement immunosuppresseurs