Week 3 HC.1 Metabole Ziekten

Question 1

Metabole ziekten

Answer 1

Ziekten die ontstaan door erfelijke mutaties van genen coderend voor eiwitten betrokken bij de stofwisseling

Question 2

Soorten metabole ziekten op basis van substraten:

Answer 2

1. Ziekten van het intermediair metabolisme: aminozuren, vetzuren, carbohydraten, purines, energiehuishouding (ATP-synthese), vitaminen, mineralen
2. Ziekten van de biosynthese en afbraak van complexe moleculen: purines en pyrimidines, mucopolysacchariden, glycolipiden, sterolen en galzuren, glycoproteïnen, lipoproteïnen, lysosomale stapeling en peroxisomale ziekten
3. Neurometabole ziekten en neurotransmitter stoornissen: tetrahydrobiopterinen (BH4), glycine en serine, GAB, sulfiet, creatine, biosynthese en transport

Question 3

Ziekte van het intermediair aminozuren metabolisme

Answer 3

Fenylketonurie (PKU)
- deficiëntie van het enzym fenylalanine-hydroxylase -> phenylalanine kan niet worden omgezet in tyrosine -> er ontstaan fenylketonen

Question 4

Kenmerken fenylketonen

Answer 4

• toxisch voor de hersenen
• worden teruggevonden in de urine

Question 5

Waarom ontstaan er neurologische symptomen bij PKU?

Answer 5

Door tekort aan tyrosine is er een gebrek aan synthese van neurotransmitters, waardoor neurologische symptomen ontstaan

Question 6

Neurologische symptomen bij PKU

Answer 6

• epilepsie
• mentale retardatie
• microcefalie
• achteruitgang
• spasticiteit
• hypopigmentatie

Question 7

Hoe wordt PKU ontdekt?

Answer 7

• gescreend op phenylketonurie bij de hielprikscreening
• fenylketonen kunnen worden aangetoond in plasma, urine en andere lichaamsvloeistoffen

Question 8

Behandeling PKU

Answer 8

Fenylalanine-arm dieet in combinatie met tyrosine suppletie

Question 9

Belangrijkste functies en ziekten van endoplasmatisch reticulum (ER)

Answer 9

• biosynthese van secretoire eiwitten (Ig, insuline, hormonen)
• stoornis van biosynthese van de secretoire eiwitten

Question 10

Belangrijkste functies en ziekten van plasmamebraan

Answer 10

• transport van ionen, suikers, aminozuren, vetzuren
• stoornis in het plasmamebraan transport (ionkanalen/carriers)

Question 11

Belangrijkste functies en ziekten van golgi apparaat

Answer 11

• synthese van complexe suikerketens (= glycosylering en posttranslationele modificatie van eiwitten)
• congenital disorders of glycosylation (CDG)

Question 12

Belangrijkste functies en ziekten van mitochondriën

Answer 12

• ATP-aanmaak en afbraak van vetzuren, aanmaak van zuurstofradicalen (energiehuishouding)
• mitochondriële ziekten

Question 13

Belangrijkste functies en ziekten van peroxisomen

Answer 13

• afbraak van zeer lange keten vetzuren (ZLKVZ)
• peroxisomale ziekten

Question 14

Ziekte van Zellweger

Answer 14

• oorzaak: tekort aan peroxisomen in de cellen-> zeer lange keten vetzuren gaan stapelen
• klachten: progressieve spierzwakte, epilepsie, niercysten, atrofische oogznuwen, hepatomegalie, skeletafwijkingen, retinitis pigmentosa, doofheid, hersenaanleg stoornissen, breed voorhoofd

Question 15

Belangrijkste functies en ziekten van lysosoom

Answer 15

• degredatie van bouwstoffen (suikers, glycolipiden, sterolen, glycoproteïnen)
• lysosomale stapelingsziekten (onafgebroken macromoleculen)

Question 16

Oorzaak & symptomen siaalzuur stapelingsziekte

Answer 16

Lysosomale stapelingsziekte
- oorzaak: gebrek aan sialidase -> oligosaccharide-siaalzuur kan niet worden omgezet in siaalzuur -> de hydrofiele suiker houdt veel water vast in organellen -> stapeling van gezwollen vacuoles -> cel kan niet meer functioneren
- symptomen: zwellingen in nier glomeruli, hepatocyten & zweetklieren

Question 17

Oorzaak & symptomen Mucopolysaccharidosen (I t/m IX)

Answer 17

Lysosomale stapelingsziekte
- oorzaak: stapeling van lange keten suikers in verschillende organen
- symptomen: uiterlijke dysmorfieën, overbeharing, macrocefalie, groeistoornis, skeletafwijkingen, organomegalie, verandering van uiterlijk in tijd, neurologische klachten

Question 18

Waar ontstaan veel enzym- en cofactordefiënties door en wat is het gevolg?

Answer 18

• door BH4-synthese defecten (tetrahydrobiopterine deficiëntie)
• gevolg: phenylalanine wordt niet omgezet in tyrosine -> tyrosine is 1 van de voorlopers van neurotransmitters zoals dopamine & (nor)epinefrine -> neurologische klachten vergelijkbaar met phenylketonurie

Question 19

Alarmsignalen voor metabole ziekten

Answer 19

• problemen in groei en ontwikkeling: bv voedselweigering, veel spugen, psychomotorische achterstand, motorische klachten
• positief familieanamnese
• progressieve klachten of achteruitgang
• opvallende bevindingen bij LO
• acute ontregeling of bewustzijnsdaling bij een eerder gezond kind bij intercurrerende infectie (ontstaan na langdurig vasten of na eiwitrijk voedsel)

Question 20

Ongewone geuren die gepaard gaan met stofwisselingsziekten

Answer 20

• dierengeur -> fenylketonurie
• geur van ahornsiroop -> maple syrup urine disease (MSUD)
• zweetvoeten -> isovaleriaanacidurie
• geuren van kool en verzuurde boter -> tyrosinemie type I
• rottende vis -> trimethylaminuria

Question 21

Overerveringspatronen van metabole ziekten

Answer 21

X-gebonden overerving
- geen symptomen draagsters: ziekte van Menkes, mycopolysaccharidose II (ziekte van Hunter)
- in enkele gevallen wel symptomen bij draagsters door ongunstige X-inactivatie: ziekte van Fabry, creatinetransporter defect

Mitochondriale overerving: overgedragen vanuit moeder

Question 22

Lichamelijk onderzoek bij metabole ziekten

Answer 22

MONGUV acroniem:
- Micro- of macrocefalie
- Organomegalie
- Neurologische klachten: ontwikkelingsachterstand, hypo- of hypertonie, epilepsie, ataxie, dystonie
- Groeistoornis/skeletafwijkingen
- Uiterlijke dysmorfie
- Verandering in uiterlijke kenmerken in de tijd

Question 23

Leeftijd van ontstaan van metabole ziekten

Answer 23

• vaak na geboorte of op kinderleeftijd

Question 24

Hydrops foetalis -prenataal

Answer 24

• oedeem van minimaal 2 compartimenten van het foetale lichaam (incl placenta en navelstreng)
• geassocieerd met hepatosplenomegalie, hartfalen, anemie, ademhalingsinsufficiëntie
• 1/2 overlijdt voor of kort na geboorte
• oorzaken: rhesus-incompatibiliteit, cardiomyopathie, hemolytische anemie, chromosoomafwijkingen, metabole ziekten (lysosomale stapelingsziekten & peroxisomale ziekten)

Question 25

Metabole ziekte die ontstaat op volwassen leeftijd

Answer 25

Alkaptonurie
- autosomaal recessief
- klachten: toenemende rugpijn, verkalking oorkraakbeen, artrose, zwarte verkleuring huidplooien (oorschelpen), donkere verkleuring urine in vrije lucht

Question 26

Beloop van metabole ziekten

Answer 26

• acute verschijnselen: coma, braken, sufheid, motorische stoornis (ataxie) -> ontstaan voornamelijk op kinderleeftijd
• intermitterende verschijnselen: ontregeling door een intercurrerende ziekte, voeding, infectie of stress -> zieke periodes, afgewisseld met periodes van verminderde klachten
• chronisch progressieve verschijnselen (met regressie): bij snel beloop op kinderleeftijd ziet men een knik in de ontwikkeling, bij langzamer beloop op volwassen leeftijd ziet men functieverlies

Question 27

Voorbeeld acute beloop metabole ziekte

Answer 27

Non-ketotische hypoglycemie
- oorzaak: MCADD (medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie) -> vetzuren met 6-10 koolstofmoleculen kunnen niet worden afgebroken
- normaal bij periode van vasten wordt energie verkregen uit afbraak van vetzuren en glycogeen -> bij MCADD kan kind dan geen energie produceren -> in bloed dan laag glucose & afwezigheid ketonlichamen in urine
- behandeling: voldoende eten

Question 28

Voorbeeld intermitterende beloop metabole ziekte

Answer 28

Glutaar acidurie type I
- oorzaak: defect van lysine en tryptofaan metabolisme
- symptomen: postnatale macrocefalie, nek hypotonie, aanvallen van dystonie, waarbij necrose van basale ganglia & degeneratie van witte stof
- kan aangetoond worden met MRI-scan
- na een aanval kan opgelopen schade niet meer hersteld worden
- in urine en plasma: hoog glutaraatzuur en C5-acylcarnitinen in acute fase
- therapie: carnitine, glucose, lage eiwit/lysine en preventie van aanvallen (voorkomen van koorts)

Question 29

Metabole ziekte die meerdere organen aantast

Answer 29

Multipele sulfatase deficiëntie (MSD)
- tast hersenen en huid aan
- oorzaak: mutatie in SUMF1 -> enzymen worden niet goed actief

Question 30

Ziekte van Menkes

Answer 30

Multipele enzymdeficiëntie
- presentatie: spierslapte, epilepsie, verlies van oogcontact vanaf 3 maanden, hyperlaxiteit van huid en gewrichten, afwijkende haargroei (staaldraadjes, ruwe korte haren)
- X-gebonden recessief
- mutatie in ATP7A-koper transportergen -> deze transporter verantwoordelijk voor transport van koper over celmembraan naar golgi-apparaat -> koper verhoogd in cytoplasma
- veel enzymen in golgi apparaat zijn afhankelijk van koper

Question 31

Metabolietenonderzoek

Answer 31

• gedaan in urine, plasma of liquor
• geeft richting voor het soort aandoening waarvan sprake is

Question 32

Oranje urinezuurkristallen in urine bij metabolietenonderzoek

Answer 32

• bij jonge kinderen -> aanwijzing HPRT-deficiëntie -> ziekte van Lesch-Nyhan -> neurologisch aandoening met milde mentale retardatie en grote neurologische bewegingsstoornissen -> niet behandelbaar
• bij volwassenen -> jicht

Question 33

Laag suiker in de liqour bij metabolietenonderzoek

Answer 33

• aanwijzing voor genetisch bepaalde epilepsie, stilstand in ontwikkeling, dystonie, bewegingsstoornissen -> GLUT1-mutatie -> defect in transport van glucose over bloed-hersenbarriëre -> behandeling middels ketogeen dieet

Question 34

Metabolieten middels MRI-scan meten

Answer 34

Door MRS (magnetic resonance spectroscopie)

Question 35

Therapie bij metabole ziekten

Answer 35

• acute metabole decompensatie (glucose, ammoniak, melkzuur- en ketoacidose) -> compensatie op de SEH
• toxische stoffen wegvangen (bv wegvangen ammonium met natriumbenzoaat)
• dieetaanpassingen: verminderde substraten om stapeling of vorming toxische stoffen te voorkomen, suppletie van essentiële stoffen (tyrosine bij PKU), vitaminen (biotine, vitamine B6 of B12), of cofactoren (BH4 of PKU)
• enzymvervangende therapie: enzym toedienen
• gentherapie: beenmergtransplantatie en stamceltransplantatie

Question 36

Vroegtijdig screenen van metabole ziekten

Answer 36

• hielprikscreening: neonatale screening op met name behandelbare autosomaal recessieve aandoeningen ivm herhalingsrisico volgend kind
• counseling van patiënten voor de zwangerschap -> testen op dragerschap van 50 onbehandelbare genetische metabole ziekten