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Farmacología Clínica > 10. Farmacogenética > Flashcards

10. Farmacogenética Flashcards

1
Q

Farmacogenética

A

Estudio de las influencias genéticas en la diferencia interindividual en la respuesta a los fármacos

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2
Q

Farmacogenómica

A

Uso de la información genética para el estudio de la variabilidad en la respuesta a fármacos y la identificación de nuevas dianas terapéuticas

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3
Q

Auge de la farmacogenética

A

A partir del año 2000 con el proyecto genoma humano

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4
Q

Factores determinantes de la respuesta a fármacos

A
  1. Factores del fármaco: interacciones, toxicidad acumulada, Pk/PD, dosis/vía, forma farmacéutica, formulación
  2. Condiciones subyacientes: patología, hábitos tóxicos
  3. Individuo: embarazo, edad, sexo, etnia, genética
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5
Q

Los genes implicados en la farmacogenética son en general

A

Polimórficos

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6
Q

Polimorfismo

A

Variación en la secuencia de nucleótidos de un gen entre los individuos de una población (>1%)

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7
Q

Forma >común de polimorfismo

A

SNP

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8
Q

Biomarcadores farmacogenéticos

A
  1. Farmacocinéticos
    - Enzimas metabolizadoras
    - -Fase I: CYP2D6 (psicofármacos, codeína), CYP2C19 (IBP, clopidogrel), CYP2C9 (warfarina)
    - -Fase II: TPMT (tiopurinas, azatioprina)
    - Transportadores
  2. Farmacodinámicos
    - Rc, enzimas, canales iónicos
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9
Q

Fenotipo metabólico

A

Capacidad de metabolización del individuo marcada por genes que codifican enzimas tanto de fase I como de fase II, más la interacción ambiental

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10
Q

Metodología para asignar fenotipo metabólico

A
  1. Valoración de la capacidad metabólica in vivo: Índice metabólico tras administración de una dosis de fármaco
  2. Valoración de la capacidad metabólica a partir del genotipo (fenotipo extrapolado del genotipo)
    - Metabolizadores pobres o lentos(PM): gen ausente/prot no funcional
    - Metabolizador intermedio(I): un alelo nulo / dos alelos con actividad reducida
    - metabolizadores eficientes(E): dos copias funcionales
    - metabolizadores ultrarrápidos (UR): más de dos alelos funcionantes
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11
Q

Cálculo del índice metabólico in vivo

A

IM orina= %dosis eliminada del fármaco / %dosis eliminada como metabolito

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12
Q

Correspondencia capacidad metabólica genotipo-

fenotipo

A

Solo buena correlación para metabolizadores lentos

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13
Q

Niveles de fármaco UR vs Lento

A

UR: pico rápido, rápidamente eliminado. Si profármaco: metabolito activo muy rápido: toxicidad
L: niveles altos durante demasiado tiempo: RA. Si profármaco: no efecto

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14
Q

Consecuencias potenciales de polimorfismos a nivel del metabolismo de los fármacos

A
  1. Efectos farmacológicos aumentados o disminuidos
  2. Reacciones adversas
  3. Ineficacia o toxicidad por profármacos
  4. Modificación de dosis efectivas
  5. Importancia de vías metabólicas alternativas
  6. Exacerbación de interacciones
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15
Q

Aspecto más estudiado de la farmacogenética

A

Metabolismo de los fármacos, s/t fase I

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16
Q

Fármacos metabolizados por CYP2 D6

A

Psicofármacos

Codeína

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17
Q

Antipsicóticos metabolizados exclusivamente por CYP2 D6

A

Haloperidol

Risperidona

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18
Q

Indicación clínica del test genético de los polimorfismos de CYP2 D6

A

Ninguna

19
Q

Metabolismo de codeína

A

CYP2 D6 metaboliza a morfina (forma activa)

20
Q

Metiladores lentos codeína

A

5-10%: no efecto analgésico

21
Q

Metiladores rápidos codeína

A

Rápida conversión a morfina: efectos adversos: 15% norte africanos

22
Q

Variantes alélicas de CYP2 D6

A

100

23
Q

Variantes alélicas de CYP2 D19

A

34, mayoría disminución actividad

24
Q

Metabolizadores rápidos CYP2 D19

A

20% caucásicos:aumento de dosis de IBP: 40mg de omeprazol

25
Q

Metabolizadores lentos CYP2 D19

A

20% asiáticos: >AUC de IBP x5

26
Q

Indicaciones clopidogrel

A
  1. Px secundaria eventos cardiovasculares

2. FA

27
Q

Metabolismo del clopidogrel

A

CYP2 D19: profármaco a metabolito activo

28
Q

Metabolizadores lentos CYP2 D19

A

Disminución de la eficacia de antiagregación del clopidogrel (< conversión a fármaco activo)

29
Q

Evidencias test genético para determinar estado de CYP2 D19 en pacientes que vayan a recibir clopidegrel

A

NO evidencia para recomendar su uso en práctica clínica: no asociación significativa entre genotipo y riesgo de sufrir eventos cardiovasculares
-Utilizar el test genético en pacientes con alto riesgo sometidos a intervención coronaria percutánea

30
Q

Variantes de CYP2 C9

A

50, 90% disminución actividad

31
Q

CYP2 C9 metaboliza

A

S-Warfarina: enantiómero más potente

32
Q

CYP2 C9 *2 y3

A

Actividad enzimática reducida 40% y 90%: incremento vida media y concentración de warfarina: portadores requieren dosis más baja de warfarina

33
Q

VKORC1

A

Enzima vitamina K epoxido reductasa subunidad complejo 1: diana de warfarina

34
Q

Polimorfismo VKORC1

A

Disminuye su expresión: pacientes más sensibles a la acción de la warfarina: menos dosis

35
Q

Farmacogenética de enzimas de fase II

A

TPMT (Tiopurina metiltransferasa):

-Tiopurinas: 6-mercaptopurina, azatioprina

36
Q

Deficiencia de actividad de TPMT

A

Severa toxicidad hematopoyética por tiopurinas

37
Q

%deficiencia actividad de TPMT

A

10% intermedia

0.3% nula actividad

38
Q

Indicación de test genético para TPMT en práctica clínica

A

Sí para evitar aplasia mortal

+ monitorización niveles en sangre

39
Q

Farmacogenética: farmacodinámica

A
  • Dianas relacionadas con sistema inmune: HLA
  • Dianas relacionadas con efecto antitumoral: EGFR, VEGFR, HER2, KRAS, BCR-ABL
  • VKOR
40
Q

Alelo HLA B*5701

A

Pacientes VIH con abacavir:reacción de hipersensibilidad
Retirar fármaco y no reintroducir
Hipersensibilidad tipo IV
Screening farmacológico indicado

41
Q

Objetivo de la farmacogenética

A
  1. Identificar variaciones en la respuesta a fármacos de origen genético
  2. Evaluar sus implicaciones clínicas
  3. Desarrollar métodos para identificar a individuos susceptibles: evitar respuestas anómalas (falta de eficacia o toxicidad)
    Prescripción individualizada
42
Q

Factores que determinan la implementación de la farmacogenética en la práctica clínica

A
  1. Características del fármaco
    - índice tx
    - Imprevisibilidad de efectos tóxicos y beneficiosos
    - Variabilidad interindividual de la respuesta al F
    - disponibilidad de alternativas terapéuticas
  2. Frecuencia de los polimorfismos farmacogenéticos
  3. Características de las pruebas farmacogenéticas: S, E, coste
  4. Existencia de marco regulador e información adecuada
  5. Adopción de la farmacogenética por los profesionales sanitarios
43
Q

Beneficios de la farmacogenética

A
  1. Predice efecto terapéutico y obtención de mejor respuesta
  2. Previene efectos adversos
  3. Disminución de hospitalizaciones
  4. Disminuye costes por empleo de medicaciones ineficaces
44
Q

Limitaciones de la farmacogenética

A
  1. Costes de investigación
  2. Costes de tests farmacogenéticos
  3. Impacto real en clínica? Estudios confirmatorios necesarios

Farmacología Clínica (24 decks)

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