Farmacologia: Drogas de Abuso e Antidepressivos

Question 1

Tratamento de abuso de drogas com antagonistas.

Answer 1

• Causa síndrome de abstinência.
• Dissulfiram: usado como adjuvante da terapia comportamental em alcoólatras devidamente motivados após desintoxicação.
• O fármaco inibe a enzima que converte o acetaldeído em acetato: acetaldeído se acumula no organismo, causando efeitos
  tóxicos. Com isso, a pessoa desenvolve uma aversão ao uso do álcool.
• Naltrexona: antagonista de opioides de longa ação, é usado como adjuvante para prevenir a recaída nos dependentes desintoxicados (livres de opioides durante pelo menos 1 semana).
• Naloxona: antagonista de opioide competitivo, tornou-se disponível para uso ambulatorial para reverter a depressão respiratória da superdosagem de opioides.

Question 2

Terapias de substituição para abuso de drogas.

Answer 2

• Farmacodinâmica: agonistas de baixa potência ou agonistas parciais
• Farmacocinética: Absorção lenta e tempo de ação longo.
• Um exemplo é o adesivo transdérmico de nicotina.

Question 3

Depressão.

Answer 3

• Caracterizada pela tristeza persistente e perda de prazer por atividades que antes eram consideradas prazerosas.
• Sintomas: relacionados com grandes sintomas emocionais, cognitivos e físicos.
• O primeiro antidepressivo inibia MAO: Ipronizadia.

Question 4

Hipótese monoaminérgica clássica da depressão.

Answer 4

• Depressão é decorrente da redução dos níveis de noradrenalina e serotonina no SNC.
• Os antidepressivos seriam eficazes por promoverem a normalização dessa neurotransmissão.
• Essa teoria é excessivamente simplificada, mas ela foi importante por fornecer um modelo teórico para a compreensão dessa patologia que acomete o SNC.

Question 5

Limitações da hipótese monoaminérgica.

Answer 5

• Pacientes não responsivo ao tratamento.
• Latência dos efeitos antidepressivos: eles não funcionam abruptamente/ agudamente.
• Algumas pessoas apresentam recaídas e outras não respondem à terapia farmacológica.
• Ideal é que o tratamento ocorra por pelo menos 6 meses.
• Depressão vai além da questão da redução dos níveis de noradrenalina e serotonina.

Question 6

Circuitos neurais da depressão.

Answer 6

• Antidepressivos terão um tratamento direcionado para contrabalancear a baixa ou anormal atividade monoaminérgica,
  aumentando pelo menos um dos sistemas: serotoninérgico, noradrenérgico e dopaminérgico.
• Córtex e hipocampo: relacionados aos aspectos cognitivos da depressao (prejuízo de memória, tristeza, desesperança e suicídio).
• Núcleo Accumbens e Área tegumentar Ventral (VTA): relacionados aos aspectos emocionais da depressão: anedonia, ansiedade, redução motivacional.
• Hipotálamo: aspectos neurovegetativos: alterações no ciclo sono/vigília (insônia, sonolência), mudanças no apetite e energia, perda de interesse sexual.

Question 7

Cronologia dos inibidores da monoamina oxidase (IMAO).

Answer 7

• Inicialmente, esses fármacos eram não seletivos e irreversíveis (Iproniazida, isocarboxazida, tranilcipromina, fenelzina).
• Depois, esses fármacos passaram a ser seletivos e irreversíveis (Clorgilina (MAO-A)).
• Atualmente, esses fármacos são seletivos e reversíveis (Brofaromina, moclobemida, toloxatona e befloxatona).

Question 8

Inibidores da monoamina oxidase (IMAO).

Answer 8

• Mecanismo de ação: inibição da MAO, com redução da degradação intracelular da monoamina, aumento do armazenamento do neurotransmissor nas vesículas, aumento dos níveis de serotonina e noradrenalina nas terminações nervosas, facilitando a neurotransmissão serotoninérgica e noradrenérgica.
• Efeitos adversos: Interação de tiramina (aumento da PA, dores de cabeça, transpiração, náuseas e algumas vezes AVC), ganho de peso, insônia.

Question 9

IMAO e TRAMAL.

Answer 9

• O tramal é considerado um agonista opioide fraco. Além disso, ele também inibe a recaptação de serotonina.
• No caso da utilização dos IMAO, por inibirem a enzima responsável pela metabolização do TRAMAL, pode levar à síndrome serotoninérgica, que é uma exacerbação de serotonina.
• Essa interação não chega a ser tão significativa em virtude de os IMAO não serem a classe de fármacos de primeira escolha para o tratamento de depressão.

Question 10

Amitriptilina, desipramina, nortriptilina.

Answer 10

• Antidepressivos tricíclicos.
• Possuem em sua estrutura três anéis, os quais são relacionados com antipsicóticos como a classe das fenotiazinas.
• Mecanismo de ação: atuam inibindo recaptação de serotonina e noradrenalina pelo neurônio pré-sináptico, resultando no aumento da disponibilidade desses neurotransmissores.
• Essas drogas possuem afinidade pelos receptores muscarínicos, histaminérgicos e α1-adrenérgicos.
• Alto risco de toxicidade e morte em caso de sobredosagem: alerta para pacientes com ideação suicida.

Question 11

Interações farmacológicas importantes dos antidepressivos tricíclicos.

Answer 11

• Álcool: risco de morte, pois o álcool é um depressor central, então não pode associá-lo a esses fármacos devido ao aumento
  da chance de overdose.
• ISRS: síndrome serotoninérgica (Hipertermia, tremores, alterações cardiovasculares).

Question 12

Fluoxetina (Prozac), Sertralina (Zoloft), Paroxetina (Paxil), Citalopram (Alcytam), Escitalopram (Lexapro), Vilazodona (Vibryd).

Answer 12

• Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS).
• São antidepressivos de segunda geração: fármacos de primeira escolha.
• Mecanismo de ação: são inibidores seletivos da recaptação de serotonina (5HT), promovendo o aumento da neurotransmissão serotoninérgica.
• No início do tratamento podem causar insônia, agitação, ansiedade, disfunção sexual, dor de cabeça e nausea, vômitos, diarreia.
• Sobredosagem ou em interação com drogas que aumentam a neurotransmissão serotoninérgica, podem provocar uma exacerbação de serotonina, levando a síndrome serotoninérgica.

Question 13

Interações dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS).

Answer 13

• Inibem CYP2D6 (isoforma responsável pela metabolização de opioides): podem aumentar a função de opioides.
• Isso só não ocorre com a codeína porque ela é um pró-fármaco, ou seja, precisa da metabolização por CYP2D6 para ser ativada.

Question 14

Venlafaxina, Desvenlafaxina e Duloxetina.

Answer 14

• Inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN).
• Atuam de forma semelhante aos antidepressivos tricíclicos.
• Diferença em relação aos tricíclicos: não tem afinidade por receptores H1, Α1, Muscarínicos (por não ter estrutura tricíclica).
• Logo, não apresentam efeitos colaterais decorrentes dessa afinidade, como no caso dos antidepressivos tricíclicos.

Question 15

Inibidores de recaptação de dopamina (IRDA): Bupropiona.

Answer 15

• Único antidepressivo que inibe a recaptação de dopamina.
• Usada para tratamento de dependência de nicotina.
• A exacerbação de dopamina na via mesolímbica está associada à episódios de mania: pessoas com predisposição à esquizofrenia podem ter episódios de mania e/ou surto psicótico com o uso de bupropiona.

Question 16

Agomelatina.

Answer 16

• Agonista de receptores melatoninérgicos (M1/M2) e antagonista 5HT2c (responsável pela ação antidepressiva).
• Indicado para pacientes com depressão e dificuldade de dormir (justamente pelo agonismo de receptores de melatonina).

Question 17

Trazodona.

Answer 17

• Antagonista 5HT2C + inibidor de recaptação + agonista de 5HT1A.
• Indicado para depressão em pacientes com insônia (por inibição da recaptação de serotonina).
• Efeitos colaterais: sedação, boca seca, tonteira, aumento do apetite, ganho de peso.

Question 18

Vortioxetina.

Answer 18

• Antagonista 5HT3 + inibidor de recaptação + agonista parcial 5HTA3.
• Indicação: depressão maior.
• Efeitos colaterais: sintomas gastrointestinais, cefaleia, tonteira, disfunção sexual (baixa incidência).
• Preço elevado: R$277.
• A diferença em relação ao anterior é a redução dos efeitos adversos.

Question 19

Farmacocinética dos antidepressivos.

Answer 19

• Via oral - tratamento contínuo e ausência de efeito terapêutico com doses únicas.
• Tratamento de, no mínimo, 6 meses.
• Maior sucesso do tratamento é em torno de 1 ano.
• Metabolismo de 1a passagem: biodisponibilidade em torno de 40-70%
• Biotransformação hepática: alguns compostos metabólitos ativos.
• Apresentam meia-vida longa: permite a utilização em dose única diária; administração noturna para compostos que apresentam efeitos sedativos e pela manhã para aqueles que apresentam efeito de aumentar estado de alerta.

Question 20

Abordagem não farmacológica para depressão: eletroconvulsoterapia
(ECT)

Answer 20

• É realizado um estímulo elétrico em determinadas regiões do cérebro, como córtex pré-frontal, aumentando a função de vários neurotransmissores NE, 5HT, DA, GABA.
• 50-60% de eficácia no caso de depressão refratária (isto é, que não melhora).
• Muito cara (em torno de 3.000 reais).
• Mecanismo de Ação: aumenta a função de vários neurotransmissores: NE, 5HT, DA e GABA.
• Efeitos Colaterais: baixa incidência, prejuízos cognitivos, amnésia anterógrada (durante vários dias ou ainda durante o tratamento), amnésia retrógrada (mais rara).
• Útil para pacientes que possuem resistência à terapia farmacológica e utilização de multi-fármacos.

Question 21

Ketamina (anestésico)

Answer 21

• Tratamento agudo da depressão: uma infusão aparenta ter efeito agudo.
• Ketamina é um anestésico geral, cujo mecanismo de ação é antagonismo de receptor NMDA (receptor ionotrópico de glutamato).
• Doses sub-anestésicas tem efeitos antidepressivos agudos - duração de uma semana (não se sabe a causa desse efeito agudo).
• Limitação: a ketamina causa efeito de alucinação e tem forte potencial de abuso, então só está sendo liberada a pacientes que não respondem aos medicamentos e que estão utilizando um outro antidepressivos (uso associado).
• Spravato (aplicação por spray nasal) - o preço por sessão é em torno de 900 dólares.

Question 22

Transtorno de Ansiedade.

Answer 22

• Estado subjetivo de apreensão ou tensão cuja expressão plena envolve alterações comportamentais, fisiológicas e cognitivo-subjetivas.
• A ansiedade é uma resposta fisiológica necessária : no entanto, diversas situações estressantes e perigosas levam a ansiedade patológica.
• Ansiedade fisiológica leva o indivíduo a evitar danos físicos ao organismo, reduzindo prejuízos psicológicos.
• Existe uma relação entre ansiedade e desempenho.

Question 23

Tratamento não farmacológico de ansiedade.

Answer 23

• Terapia cognitiva.
• Pacientes sem melhora do quadro, mesmo com a terapia, associase tratamento farmacológico.

Question 24

Benzodiazepínicos: CLONAZEPAM, DIAZEPAM.

Answer 24

• Tratamento farmacológico de ansiedade..
• Empregadas em situações de emergencia devido ao potencial de abuso (relacionado à tolerância) e dependência.
• Moduladores alostéricos positivos do
  receptor GABAa, potencialização da ação do GABA.
• Efeito mais imediato.
• Problemática: dependência e tolerância.

Question 25

Antidepressivos.

Answer 25

- Primeira escolha de fármaco para transtorno de ansiedade - Há, em alguns casos, associação de benzodiazepínicos e antidepressivos. - Somente induzem efeito ansiolítico após uso crônico.

Question 26

Azapironas.

Answer 26

Agonistas de receptores serotoninérgicos 1A (5HT1A) para transtorno de ansiedade generalizada.

Question 27

Propranolol.

Answer 27

- Não é ansiolítico: é um beta- bloqueador não seletivo. - Beta-1: reduz FC e frequência cardíaca, diminui a liberação de renina (reduz RVP) e reduz a lipólise. - Beta-2: vasoconstrição e broncoconstrição + redução de tremores. - Ou seja, reduz os sintomas associados à ansiedade, podendo, portanto, serem utilizados em situações específicas, como antes de falar em público.