HPIM 306 - Hepatite Cronica Flashcards Preview

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Flashcards in HPIM 306 - Hepatite Cronica Deck (40):
0

Hepatite crónica era classificada apenas pela histologia: implicação prognóstica… • Classificação actual:

• Causa
Características clínicas e serológicas

• Grau ou actividade histológica:
Avaliação da actividade necroinflamatória na biópsia
Necrose periportal, necrose coalescente ou em ponte, inflamação portal
IAH (EUA)
METAVIR (EUROPA)

• Estadio ou nível de progressão:
Baseia-se no grau de fibrose
IAH (0-6)
METAVIR (0-4)

1

Hepatite B crónica AgHBe reactiva
FASE DE REPLICATIVA, o que esperamos encontrar?

• Presença de AgHBe
• HBV DNA >10 5-10 6 v/ml
• AgHBc+ no fígado (núcleo)
• Alta infecciosidade
• Tendência a lesão hepática + importante (mas nem sempre coincide)

2

Hepatite B crónica AgHBe reactiva
FASE NAO REPLICATIVA, o que esperamos encontrar?

• Ausência de AgHBe (marcador convencional de replicação) e aparecimento do anti-HBe
• HBV DNA ↓ (<103 v/ml): Correlaciona-se com nível de lesão hepática e progressão
• Ausência de AgHBc intra-hepatocitário
• Infecciosidade limitada
• Lesão hepática mínimo

3

Portador inativo de hepatite B crónica, serologico:

HBV DNA – ou <10 3
AgHBe-
AgHBs+
Transaminases N

Também pode ocorrer na forma hepatite B crónica AgHBe-, em períodos de inactividade relativa

4

Complicações extra-hepáticas hepatite B crónica:

Associadas à deposição de imunocomplexos:
Artralgias e artrite: comuns
Lesões cutâneas de vasculite leucocitoclástica: raras
Glomerulonefrite
Poliarterite nodosa

5

Transaminases na hepatite B crónica:
E gamaglobulinas e anticorpos:

elevações moderadas (flutuação entre 100-1000)
ALT>AST (≈ aguda), MAS após cirrose AST> ALT

!! Hipergamaglobulinemia e Auto-Acs circulantes AUSENTES!!

6

IFN, Resposta menos eficaz na hepatite B especialmente em:
Maior probabilidade de resposta em:

1) Crianças muito jovens;
3) Asiáticos com elevação mínima ALT;
2) Imunodeprimidos;
4) Hep B crónica descompensada

- Níveis baixos de HBV DNA
- Elevações substanciais de ALT

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Na AgHBe reactiva, do tratamento com IFN esperamos:

Desaparecimento HBV DNA: 30%
Seroc. AgHBe + -> Anti-HBe: 20%
Melhoria histológica
Atrasa fibrose e risco CHC
Perda de AgHBs: 8% -> 80% (a longo prazo dos que perdem AgHBe)

8

Efeitos colaterais do IFN:

1. Sintomas gripais
2. Supressão da MO
3. Labilidade emocional
4. Reacções A.I. – Tiroidite A.I .-> Irreversível
5. Erupções cutâneas
6. Diarreia
7. Parestesias
8. Alopécia

9

Como ocorre a resistência a lamivudina?

Lamivudina em monoterapia a longo prazo induz mutações YMDD na HBV DNA polimerase (+++ M204V e M204I), análogas ao HIV
1º ano: 15-30%
Aos 5 anos chega a 70% de resistência
Condiciona diminuição das respostas clínica, bioquímica e histológica!

Resistência rápida se doente HIV+ -> TESTAR ANTES PARA HIV -> se +, monoterapia está CI

10

Resistência de PEG IFN:

Resistência não constitui problema com PEG IFN, mas este risco também é muito < com os novos agentes orais

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PEG IFN vs agentes orais ao final de 1 e 2 anos:

Um ano de PEG IFN resulta em maior taxa de resposta sustentada MAS dois anos T/ com agentes orais: taxa de resposta pelo menos tão alta como PEG IFN

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Entecavir, tolerância e potência:

Agente oral inibidor da polimerase
Parece ser o + potente e tão BEM TOLERADO quanto a lamivudina
Eficaz em doentes resistentes à lamivudina

13

Telbivudina, resistências?
Pq e que não é primeira linha?

Resistências (M204I) Baixa no 1º ano mas chega a 22% após 2 anos!

Pelo perfil de resistência inferior, não é tratamento de 1ª linha nem é utilizado de forma sistemática (apesar da sua excelente potência)

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Tenofovir 1a linha quando:

HBV natural

HBV resistente à lamivudina (fármaco a ser adicionado, e não a substituir...)

15

Tenofovir, perfil de segurança e resistência:

(toxicidade renal negligenciável e ↓ ligeira da densidade óssea)
e perfil de resistência (0% aos 3 anos)

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PEG IFN + Lamivudina:

Suprime + profunda/ HBV DNA e ↓ resistências à lamivudina
1 ano: não foi superior ao PEG IFN isolado na obtenção de respostas sustentadas

17

Combinação de anti-virais orais não é + eficaz do que a sua administração isolada, mas...

Mas combinação de fármacos sem resistências cruzadas pode ↓ ou impedir surgimento de resistências
Futuro → provável tratamento de combinação preventiva

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Hepatite B crónica:
are recommended as first-line therapy:

PEG IFN, entecavir, or tenofovir

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Em geral, PEG IFN apenas é superior em:

• Perda AgHBs (1 ano)
• Seroconversão AgHBe (1ano) (excepto com entecavir, tenofovir e telbivudina, mais eficazes)
• Menos Resistência viral
• Custo (mais caro)

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Qual o Fármaco para a hepatite B crónica que tem menos resistências:

Tenofovir
(0% em 3 anos)

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Recomendações terapêuticas AgHBe reactivo:

HBV DNA > 2x10 4
ALT > 2x normal
T/ Entecavir ou tenofovir ou PEG IFN
PEG IFN 1x/semana durante 1 ano;
Agentes orais durante pelo menos 1 ano, e depois indefinida/ ou até 6 meses após a seroconversão AgHBe

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Recomendações terapêuticas AgHBe negativo:

HBV DNA > 103 e ALT 1-2x normal
Fazer Bx, considerar T/ se inflamação/fibrose moderada-grave.

HBV DNA > 104/103 e ALT >2x normal
Tratar

Objectivo: supressão do HBV DNA e normalização de ALT (s/ possibilidade de seroconversão de AgHBe)

PEG IFN (avaliar resposta 6 meses após-T/)
Entecavir ou tenofovir administrados indefinidamente ou até, rara/, seroconversão de AgHBs

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Na cirrose compensada com hepatite B, quando tratar?

HBV DNA > 2x10 3 independente/ ALT:
T/ com agentes orais!
NÃO PEG-IFN

HBV DNA < 2x10 3
Considerar T/

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Na cirrose descompensada com hepatite B, quando tratar?

HBV DNA detectável
T/ urgente c/ agentes orais!
NÃO PEG-IFN
Transplante

HBV DNA indetectável
Observar
Transplante

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Evitar antivirais na gravidez par a tx da hepatite B, excepto:

LAMIVUDINA

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Diferença fundamental entre o T/ com agentes orais da HBV AgHBe reativa e da AgHBe negativa?

Na segunda não é possível avaliar a resposta do AgHBe, logo o T/ tem duração indefinida. Na AgHBe reativa, a seroconversão do AgHBe marca o stop do T/ (mas com necessidade de terapêutica de consolidação)

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Progressão + provável da hepatite C crónica:

> duração infecção
Quasi-espécies mais complexas e diversas
> ferro hepático
Idade avançada
Estadio e grau histológico avançado
Genótipo 1
Outras doenças fígado
HIV
Obesidade

NENHUMA outra característica epidemiológica ou clínica da hepatite C crónica (gravidade da hepatite aguda, nível de aminotransferases, nível HCV RNA, icterícia) é preditiva de progressão!

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Hepatite C crónica, Indicadores de...
Progressão da doença:
Prognóstico:

Progressão da doença: duração da infecção é o factor + importante

Prognóstico: provavelmente o melhor é a histologia hepática
Necrose e inflamação ligeiras com fibrose limitada – prognóstico excelente, progressão p/ cirrose limitada
Actividade necro-inflamatória moderada/grave ou fibrose – progressão p/ cirrose altamente provável em 10-20 anos...

29

RIBAVIRINA na hepatite C crónica:

• Isoladamente ineficaz
• ↑ Eficácia de IFN
• ↓ probabilidade de recaída (vários mecanismos)

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IFN como actua na HCV:

Activação da via JAK-STAT → elaboração de proteínas com propriedades antivirais
• HCV inibe sinalização JAK-STAT;
IFN repõe-na

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Genotipos e valores de resposta virulogica sustentada com PEG-IFN e+ ribavirina:
(Hepatite C crónica)

>40% genótipos 1, 4
>80% genótipos 2, 3

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Responders - HCV RNA indetectável às…

4S - resposta virológica rápida
12S – resposta virológica precoce completa (resposta virológica precoce se redução ≥ 2 log10)
48S - resposta final tratamento
24S após ETR (semana nº 72) - resposta virológica sustentada
Se HCV RNA voltar a estar detectável - recaída

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Hepatite C crónica, resposta ao tratamento:

Respostas NÃO acompanhadas de ↑ transaminases!!
Até 90% respostas virológicas nas primeiras 12S
MAIORIA das recaídas ocorre nas primeiras 12S após tratamento
Respostas virológicas sustentadas = CURA!

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Standard of care, hepatite C crónica:

PEG IFN+ Ribavarina

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PEG IFN 2a vs 2b efeitos laterais:

cefaleia, náuseas, febre, mialgia, depressão e descontinuação menos frequentes; mas neutropenia e rash + comuns neste fármaco

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Como↑ RVS na hepatite C crónica em doentes com características de não respondedores:

1. Aumento dose PEG IFN
2. Aumento dose ribavarina
3. Aumento duração - adequar tratamento à resposta viral, por exemplo:
De 48S p/ 72S no genótipo 1 sem resposta virológica rápida (4S)
4. Mudar para uma preparação de IFN diferente

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Indicações tx da hepatite C crónica:

HCV RNA detectável(com ou sem ALT elevada)
Hepatite crónica pelo menos de grau/estadio moderados na Bx (fibrose portal/ponte) - necessidade de Bx pré-tratamento questionável
Adultos e crianças 2-17A

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Não recomendada tx farmacológico de hepatite C em doentes com:

Cirrose DESCOMPENSADA (excepto em centros de transplante...) Gravidez (teratogenicidade da ribavirina)
Contraindicações do IFN ou ribavirina

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Re-tratamento na hepatite C crónica tratada previamente com PEG+Rib.:

“Re-tratamento” não é recomendado caso tenha havido recaída/não resposta a um esquema total de PEG IFN+ribavirina