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Flashcards in LCA Deck (21):
0

Analyse du diagramme de flux - flow chart

1 = population screenée:
pas forcément éligible mais considérée pour l’étude

2 = population éligible:
rechercher des critères d’exclusion / consentement

3 = population incluse (randomisée):
population en intention de traiter

4 = population par bras
après la randomisation / ceux recevant le traitement

5 = population analysée:
doit être la même que la population incluse (ITT) +++


!! Remarque: toujours vérifier
que la population analysée est égale à celle randomisée (analyse en ITT)

1

Objectifs de la randomisation

Assurer la comparabilité a priori des deux groupes (identiques sauf Tt)

Minimiser les biais de sélection (groupes homogènes)

Assure une réparition équilibrée des facteurs de confusion (connus ou non)

Permettre une analyse en intention de traiter / en sous-groupe (si stratifiée)

2

Critère de jugement principal doit être :

unique
simple
consensuel
standardisé
reproductible
cliniquement pertinent


« consensuel » = critère validé par des publications (définitions internationales)

3

Risque alpha
Risque bêta

Hypothèses
Soit H0 l’hypothèse nulle: il n’existe pas de différence entre les 2 groupes
Soit H1 l’hypothèse alternative: il existe une différence entre les 2 groupe


Risque α (risque de 1ère espèce)

α = p (rejet H0 / H0) = probabilité de trouver une différence si elle n’existe pas
α augmente si le nombre de tests (= critères de jugement) augmente
En pratique, seuil de signification: α < 5%


Risque β (risque de 2nde espèce)

β = p (rejet H1/H1) = probabilité de ne pas trouver de différence si elle existe
En pratique, β = 20% (selon la puissance désirée)


Puissance = 1-β

1-β = probabilité de conclure à une différence entre les traitements si elle existe
la puissance augmente lorsque le nombre de sujets augmente


p = degré de signification

p = probabilité que la différence trouvée soit due entièrement au hasard
Remarque: p ≠ α : p est fixé de manière arbitraire à l’avance / α dépend de l’étude

4

Validité de l'étude

Validité interne


Définition: validité méthodologique des résultats obtenus

Evaluation = vérifier l’absence de biais

Biais de sélection: randomisation bien faite / perdus de vue / analyse en ITT
Biais de classement: double aveugle / critère principal unique, standard..
Biais de confusion: groupes comparables / stratification..


Validité externe

comprend :


l’applicabilité (ou généralisabilité) = pertinence clinique

définition: généralisabilité des résultats à la population « réelle »

évaluation

critères d’inclusion: patients représentatifs / pas trop restrictifs

taux de refus: limité / !! doit figurer dans le diagramme de flux

centres: multicentrique / mixtes / similaires à la pratique courante

critère d’évaluation: pertinence clinique (objectif thérapeutique)

groupe contrôle: existence d’autres Tt que celui choisi / placebo justifié ?

résultats: taille du bénéfice pertinente / rapport bénéfice-coût-tolérance


la cohérence externe

définition: concordance des résultats avec les connaissances préalables

évaluation

Résultat confirmé par au moins un autre essai

Cohérence avec les donnés
physiopathologiques

Cohérence avec une éventuelle méta-analyse

5

Différents biais et mesures préventives

Biais de sélection


Définition: concerne la comparabilité des groupes

Comprend:

Biais de recrutement (type de maladie, type de centres)
Biais des perdus de vue
Biais d’attrition: les patients analysés ne sont pas les patients randomisés
Effet-centre: lié à la non représentativité du centre. Ex: trop spécialisé, etc.


Mesures préventives
Randomisation correcte (stratifiée si analyse en sous-groupe / par bloc, etc)
Analyse en intention de traiter: ITT (biais d’attrition)
Etudes multicentriques (effet-centre dans toute étude monocentrique)




Biais de classement (= biais de mesure)


Définition: concerne la mesure du critère de jugement principal

Comprend:

Biais de suivi (ou biais de performance): suivi / obervance ≠ selon le groupe
Biais d’évaluation: toujours une part subjective même dans un critère « objectif »
Biais de réalisation: soins prodigués de facon différente


Mesures préventives
Double aveugle
Critère d’évaluation principal unique / standardisé / validé / reproductible
Comité d’adjudication / évaluation double / évaluateurs indépendants
Investigateurs différents pour diagnostic / randomisation / acte thérapeutique / suivi



Biais de confusion

Définition: concerne l’existence de facteurs de confusion
!! Ne sera un biais que si la distribution des facteurs diffère entre les 2 groupes

Comprend:

effet placebo du médicament
caractéristiques intrinsèques des patients (âge, sexe, atcd, etc)
effet non médicamenteux de la prise en charge
évolution naturelle de la maladie


Mesures préventives
Groupe contrôle
A priori: stratification / restriction / randomisation / (appariement si cas-témoin)
A posteriori: ajustement par l’analyse multivariée

6

10 commandements de Bergman

Pour un essai thérapeutique

Essai controlé
Etude randomisée
Etude en double aveugle
Calcul du nombre de sujet necessaire
Population d’inclusion claire
Critere principal d’evaluation unique
Analyse en intention de traiter
Analyse du critere principal en fin d’etude sur l’ensemble de la pop incluse
Difference statistiquement significative
Difference cliniquement signifiante

CRANI CIVD

Contrôlée
Randomisée
Aveugle double
Nombre de sujet nécessaire
Intention de traiter
Critère de jugement principal (6)
Inclusion critères
Validité externe
Significative différence

Biais classiques

Analyse en sous-groupe sur randomisation non stratifiée
Faire passer le critere d’evaluation II en critere principal
Analyse en per-protocole ou en intermediaire
Perdus de vue nombreux ou non detaillés
Analyse en intention de traiter incomplete

7

Plan résumé

Objectif

contexte
objectif principal


Méthodes

schéma expérimental (type d’essai, etc)
lieu (pays / type de structure)
patients (critères d’inclusion / nombre)
intervention (bras / durée de suivi)
critère de jugement principal +++
critères de jugement secondaires
analyse (si ITT / critères d’ajustement)


Résultats

patients (perdus de vue / durée de suivi)
sur le critère principal (analyse descriptive / univariée / multivariée)
sur les critères secondaires ou sous-groupes intéressants
tolérance +++


Conclusion

reprise du résultat principal
ouverture (pas indispensable)

8

Répondre à : "quel est l'objectif de l'étude?"

En pratique, ne pas se contenter de la phrase des auteurs +++ ; doit inclure (4)

Le type d’étude (évaluation de la supériorité, de la performance diagnostique, etc)

Le traitement (ou test) à l’essai

Le traitement du bras contrôle (placebo ou référence)

Le critère principal d’évaluation (sur la mortalité, sur tel critère..)

La maladie et la population à l’étude (chez tels patients)



Exemple
Ne pas recopier: « évaluer l’efficacité du Tt A »
Mais compléter avec:
« comparer l’efficacité du Tt A
versus placebo ou versus Tt B
sur tel critère de jugement
chez tels patients avec telle maladie »

9

Quel est le type de l'étude ?

Etude [thérapeutique / diagnostique (dépistage) / épidémiologique (pronostique ou étiologique)]

Observationnelle ou interventionnelle

Prospective ou rétrospective

Analytique ou descriptive (si épidémiologique)

De supériorité ou de non-infériorité (si thérapeutique)

Randomisée ou non randomisée

En 2 groupes parallèles ou en cross-over

Controlée contre placebo / contre Tt / non contrôlée

En double aveugle / simple aveugle / ouvert

Monocentrique ou multicentrique / internationale ou non

De phase III (ou I ou II)

10

Règles d'éthique/autorisations pour mener l'étude

Obtention d’un consentement éclairé écrit après information du patient

Obtention de l’avis favorable du comité de protection des personnes (CPP)

Obtention de l’accord de l’AFSSAPS en cas d’étude thérapeutique

Obtention de l’accord de la CNIL en cas de données nominatives

Obtention de l’avis favorable du comité d’éthique de l’hôpital

Protocole en accord avec la déclaration d’Helsinki / loi de bioéthique (Août 2004)

11

Conditions pour utiliser un placebo?
Objectifs du groupe contrôle?

Conditions pour utiliser un placebo

Il n’y a pas de traitement de référence
Il n’y a pas de perte de chance: les symptômes sont réversibles
!! Dans tous les autres cas un placebo n’est pas éthique: contrôler contre Tt de réference


Objectif du groupe contrôle

Minimiser les biais de confusion +++
Les deux groupes doivent être exactement identiques sauf pour le traitement
Donc randomisation initiale et double aveugle maintenu tout au long de l’étude

12

Discuter la comparabilité des groupes

Vérifier la comparabilité initiale des groupes = regarder le tableau 1

!! le petit p n’a pas d’intérêt hors facteurs de confusion majeurs

cf biais des comparaisons multiples: forcément ≥ 1 de positif sur le tas

→ vérifier la comparabilité des effectifs pour les critères cliniquement pertinents +++


Et détailler +++ : citer les effectifs dans la réponse pour chacun de ces critères

Vérifier le maintien de la comparabilité = regarder le Flow-chart (figure 1)

Vérifier que le nombre de perdus de vue est comparable

Vérifier que le nombre de patients exclus est comparable



Remarques

Si pas de p dans tableau 1, rechercher dans le texte la phrase sur la comparabilité

!! Une bonne randomisation assure des groupes comparables initialement

13

Quels critères permettent le maintien de la comparabilité ?

Comment assure-t-on le maintien du double aveugle ?

Pour assurer la comparabilité initiale = randomisation

Il faut vérifier qu’elle est bien faite (cf tableau 1: tous comparables)
En cas de facteurs de confusion: faire une randomisation stratifiée


Pour assurer le maintien de la comparabilité = double aveugle

Technique d’allocation du traitement appropriée
Séquences et présentation (galénique) des traitements identiques
Validation des critères de jugement en aveugle par un comité d’adjudication
Analyse statistiques par statisticiens en aveugle des groupes
Technique du double placebo
indispensable si impossible de faire des médicaments identiques
chaque patient reçoit deux « seringues/pilule » d’aspects identiques 2 à 2


Pour assurer la comparabilité finale = intention de traiter

ITT asssure que les groupes analysés sont bien les mêmes que ceux randomisés

14

Avantages étude multi-centrique

Recrutement plus important = plus de patients: puissance ↑

Recrutement plus large = applicabilité (cf effet centre): validité externe ↑

Recrutement plus rapide = évite un biais « effet temps » : validité interne ↑

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Quel est le critère de jugement principal ?

Justifier un critère « mortalité totale » ou un critère composite

Critère de jugement principal: doit toujours être: (6)
!! unique / simple / consensuel / standardisé / reproductible / cliniquement pertinent
« consensuel » = critère validé par des publications (définitions internationales)



Critères de jugement secondaires

!! Comprend toujours la tolérance: effets indésirables (même si implicite !) (PMZ)

Ne pourront en aucun cas être mis au 1er plan de l’analyse +++
→ une autre étude en mettant le critère II en critère principal sera nécéssaire



Critère « décès toute cause » toujours préférable à décès « spécifique » car :

Evite le biais de classement dû à la difficulté à déterminer la cause spécifique du décès

Prend en compte les décès non spécifiques mais liés au Tt (ex: AVP sur somnolence)

Ne diminue pas la probabilité de montrer une différence car randomisation +++



Critère composite souvent préférable à un critère unique

Avantages
Augmente le nombre d’évènements et donc la puissance statistique
Correspond à la situation clinique réelle (ex: IDM, revascularisation..)
Permet de regrouper des facteurs d’efficacité et de tolérance

Inconvénients
Regroupe des évènements de gravité différente (ex: TVP et EP)
Sous-estime la gravité d’une suite d’évènement (ex: TVP puis EP)



Pertinence clinique d’un critère composite

Vérifier que les sous-critères sont de gravité comparable +++
(mais si décès inclus, des complications graves sont ok)



Remarque: critères d’évaluation dans les études diagnostiques
LE critère principal = paramètres opérationnels du test (Se-Sp / VPP-VPN / RVP-RVN)
Les critères secondaires = détermination du seuil optimal / du biais / de la corrélation..

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Différents types d'analyses

Analyse en intention de traiter


L’analyse statistique doit prendre en compte la totalité des patients randomisés au depart
même si: interruption du Tt / Tt non pris / modification du rythme ou de la posologie


Mode d’analyse le plus rigoureux car (3) +++

Evite le biais d’attrition: conserve la comparabilité initiale issue de la randomisation

Option pragmatique: se rapproche des conditions de la vie réelle (arrêt sur ES..)

Hypothèse du biais maximum: renforce le niveau de preuve d’une différence

!! Seulement 2 situations où l’absence d’ITT est justifiée
- Essais de non-infériorité: l’hypothèse du biais maximum est celle du per-protocole
- Evaluation de la tolérance: l’hypothèse du biais maximum est celle du per-protocole




Analyse en sous groupe


Consiste à comparer le Tt dans une partie seulement de l’effectif total (ex: patients >65ans)
NPC: n’est pas une analyse multivariée mais univariée dans chacun des sous-groupes


Limites de l’analyse en sous-groupe (3)

Perte de la comparabilité (biais de sélection) en l’absence de stratification préalable

Petits effectifs donc IC très larges et puissance insuffisante

Comparaisons mutiples donc il faudrait ajuster (diminuer) le risque α


Conclusion sur une analyse en sous-groupe

Résultats descriptifs et exploratoires: « il semble que... »

Mieux si stratification: répartition équilibrée donc sous-groupes comparables

Mais dans tous les cas ne permet jamais de trancher de façon définitive
→ il faudra refaire une étude spécifique dans le sous-groupe considéré +++




Analyse de survie


= analyse temporelle du délai de survenue d’un critère principal binaire (décès, récidive..)
!! suppose que le risque de décès soit constant tout au long de l’étude ++

Courbe de Kaplan-Meier: analyse descriptive / !! peut être « inversée » : 1-S(t)
!! à t0, on doit retrouver la population en intention de traiter +++

Test du Log-rank: analyse univariée: comparaison des surfaces sous les courbes

Modèle de Cox: analyse multivariée: ajustement sur les facteurs de confusion

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Quel est le NNT? Comment le calcule-t-on?

NNT = number needed to treat

C’est le nombre de sujet à traiter pour éviter la survenue d’un évènement

NST = 1 / RAR = 1 / (A-B) (!! A et B en pourcentages et non pas en effectifs)

Exemple: décès (A) = 20% et décès (B) = 10% → NST = 1/10% = 10 patients
Traduction clinique: « Il faut traiter 10 patients pendant 1an pour éviter 1 décès »


!! Remarque

NNT se calcule sur une durée donnée et pour un évènement (critère d’évaluation) donné
→ Il faut prendre la RAR correspondant à ce critère d’évaluation pour ce délai +++

exemple: NNT par an sur la mortalité, il faut prendre le résultat mortalité totale à 1an

18

Biais selon les types d'études

Comment les éviter?

A chaque biais se demander si il est différentiel ou non (= que dans un groupe)



Biais des essais thérapeutiques


Biais de sélection

classiques: recrutement / effet-centre / effet-temps / biais d’attrition / perdus de vue

contrôle: randomisation / essai multicentrique / analyse en intention de traiter


Biais de classement

classiques: biais de performance / biais d’évaluation / biais de réalisation

contrôle: double aveugle / critère d’évaluation validé / comité d’adjudication


Biais de confusion

classiques: effet placebo / caractéristiques des patients / évolution naturelle

contrôle: bras contrôle / stratification / ajustement (analyse multi-variée)



Biais des essais diagnostiques


Biais de sélection

Comme pour tout essai: étude monocentrique / patients volontaires / restriction..
Sélection des patients sur le résultat du test à l’essai et non sur la pathologie +++


Biais de classement

Biais d’interprétation: peu d’évaluateurs / biais d’apprentissage (machine neuve..)

Biais d’information: pas d’aveugle: on connait le résultat de l’un pour interpréter l’autre
Biais de vérification: tous les patients ne subissent pas les 2 tests (GS invasif, cher..)


Biais de confusion

Le gold standard est déterminé par le résultat du test à l’essai +++
ex: histologie que si suspicion de tumeur à la TEP et surveillance sinon



Biais des études épidémiologiques


Biais de sélection

classiques: biais d’auto-sélection / biais de survie sélective / perdus de vue

contrôle: appariement des cas et des contrôles


Biais de classement

classiques: biais de mémorisation / biais de jugement / biais d’évaluation

contrôle: enquêteurs en aveugle / questionnaire validé / variabilité inter-enquêteur


Biais de confusion

classiques: tout facteur indépendamment associé au facteur étudié et à l’évènement

contrôle: appariement initial / stratification / restriction / ajustement: multi-variée ++

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Proposer un titre pour l'article

Toujours mettre 5 éléments dans un titre:

Le critère de jugement principal (+ durée)

Le traitement (ou le test) à l’essai

Le traitement (ou le test) de référence

La maladie en question / la population

Le type et design de l’étude (ETR, ENI..)

20

Classification des études épidémiologiques

Classification des études épidémiologiques



Epidémiologie interventionnelle (expérimentale)
= toute enquête où l’attribution de l’exposition est contrôlée par l’investigateur

Essais semi-expérimentaux: évaluation d’un programme de prévention (PP°)

Etudes « avant / après » = comparaison du même groupe avant et après le PP°

Etudes « ici / ailleurs » = comparaison de 2 groupes ayant suivi ou pas le PP°



Epidémiologie observationnelle (+++)
= toute enquête ou l’exposition au facteur étudié ne dépend pas de l’investigateur


!! Remarque: permettent d’établir un lien statistique mais pas causal (PMZ)


Enquêtes descriptives

Objectif = description de l’état de santé d’une population donnée
Etudes transversales descriptives: calcul de la prévalence (hors exposition)
Etudes de cohorte descriptives: calcul de l’incidence et mortalité


Enquêtes analytiques

Objectif = étudier le lien entre une maladie et une exposition à un facteur
Etudes de cohorte: calcul d’un risque relatif (RR)
Etudes cas-témoin: calcul d’un odds ratio (OR)


+++++
Etudes cas-témoins

avantages: maladie rare / plusieurs facteurs étudiés / durée courte / coût faible

inconvénients: biais de sélection et mémorisation / niveau de preuve faible (3-C)

Etudes de cohorte

avantages: exposition rare / plusieurs maladies étudiées / niveau de preuve élevé /
estime l’incidence

inconvénient: biais d’attrition (perdus de vue) / durée longue / coût élevé