Opioid-Analgetika Flashcards Preview

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Flashcards in Opioid-Analgetika Deck (30):
1


Schmerzarten

  • nozizeptiver Schmerz (Brennen, Quetschen, Stechen)
  • Entzündungsschmerz (Dauerstimulation von Nozizeptoren: Sensibilisierung, Allodynie, Hyperalgesie)
  • Neuropathische Schmerzen (ektope Herde, die in Nerven Schmerzimpulse geben: Nervenschädigung, Zoster, Diabetes, Amputation)
  • funktionelle Schmerzen (abnorme zentrale Verarbeitung, keine organische Ursache)

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Auslösung und Verarbeitung von Schmerz

mechanische, chemische, thermische Schädigung von Gewebe

-> Freisetzung: K, ATP, H+, Zytokine, Chemokine, Kinine, Prostaglandine

-> Reizung freier Nervenendigungen

-> Aktivierung von Nozizeptoren

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Schmerzrezeptoren und Schmerzentstehung


TRP-Kanäle (transient receptor potential)

  • Vanilloidrezeptor-TRPV-R1: Hitze- und Säure-Reize (Aktivierung durch Capsaicin, Allylisocyanat (Merretich))
  • Aktivierung des Kanals durch Hitze, H+; durch Bradykinin (Bdg von Bradykinin an BK1-Rezeptor -> akt. PKC -> akt TRPV-R1) und Prostaglandin E2 (PGE bindet an EP-Rezeptor -> akt. PKA -> akt. TRPV-R1)

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Begriffe:

Opium, Opiate, Opioide

  • Opium: getrockneter Saft der unreifen Kapseln des Schlafmohns
  • Opiate: Pharmaka aus Opium
  • Opioide: Pharmaka mit morphinähnlicher Wirkung

Opium: enthält u.a. Morphin, Codein, Thebain ....

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Endogene Opioide

Endorphin, Enkephaline, Dynorphine

  • ß-Endorphin: POMC
  • Dynorphine
  • Enkephaline
  • Endomorphine
  • Nociceptin

Bildung der endogenen Opioide: peripher und zentral

  • Endorphine: ZNS (zB Hypothalamus), Hypophyse, ß-Zellen
  • Enkephaline: zentrale Neurone, NNM; exokrine Drüsen
  • Dynorphine: zentrale u. periphere Neurone

HWZ: Enkephaline 60 sec, ß-Endorphin 15-20 min

Test der Opiatwirkung: Naloxon-Effekte bei Stress und Schmerz

 

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Opioid-Rezeptoren

  • µ-Rezeptoren (MOR)
  • δ-Rezeptoren (DOR)
  • κ-Rezeptoren (KOR)

GPCRs, heptahelikale Rezeptoren, Gi/Go-Kopplung

Molekulare Wirkungen:

  1. Adenylylcyclase-Hemmung
  2. Ca-Leitfähigkei sinkt
  3. K-Leitfähigkeit steigt
  4. [PKC steigt und PLCß steigt]

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Opioid-Rezeptoren: MOR

MOR

  • starke Analgesie (supraspinal und spinal)
  • starke Atemdepression
  • Miosis
  • Euphorie
  • Toleranz
  • starke Abhängigkeit
  • Bradykardie
  • Obstipation

Desensitisierung, Toleranz, Abhängkeit, Sucht

Morphin induziert nicht Endozytose von MOR, aber Superaktivität von AC und Enzym-Menge steigt

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Opioid-Rezeptoren: KOR

  • mäßige Analgesie (spinal)
  • Sedierung
  • Dysphorie

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Opioid-Rezeptoren: DOR

  • Analgesie
  • Toleranz
  • Abhängigkeit
  • Atemdepression

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Selektivität an Opioid-Rezeptoren

MOR:

  • Morphin
  • Fentanyl
  • Methadon
  • Met-Enk
  • ß-Endorphine
  • Dynorphin A
  • Endomorphin

DOR:

  • Met-Enk
  • ß-Endorphin

 

KOR:

  • Dynorphin A

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zentrale Wirkungen von Opioiden an MOR-Rezeptoren

Miosis und Obstipation immer da!! Hier keine Desensitisierung!!

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periphere Wirkungen von Opioiden an MOR-Rezeptoren

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Analgetische Wirkungen von Opioiden

 

  1. MOR-vermittelt
  2. Spezifisch (Berührung, Temperatur-Wahrnehmung nicht betroffen)
  3. Affektive Bewertung des Schmerzes reduziert
  4. Wirkort: A) supraspinal (periaquäd. Grau, Locus coeruleus, Raphe-Kern), B) spinal (Hinterhorn), C) weitere: Thalamus, Cortex, Limbisches System

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Häufige NW der Opioide

  • Obstipation (typ; keine Desensitisierung)
  • Pupillenverengung (Miosis; typ; keine Desensitisierung)
  • Euphorie, weniger Dysphorie
  • KopfSz und Schwindel
  • zentrale Dämpfung
  • kognitive Fähigkeiten vermindert
  • Erbrechen
  • Miktionsstörungen
  • Schwitzen, Juckreiz

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KI der Opioide

  • Ileus
  • Atemdepression
  • chron. obstruktive Atemwegserkrankungen
  • Akutes Abdomen

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Überdosierung - Vergiftung mit Opioiden

ab 30 mg sc, iv

Trias: Miosis, Atemdepression, Koma

stecknadelkopf große Pupillen (bei starker Hypoxie Dilatation), 2-4 Atemzüge pro Minute, später RR-Abfall, Tachykardie/Bradykardie, Körpertemperatur sinkt

Therapie: primär symptomatisch, Titrationsantagonisierung mit Naloxon

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Opiat-Indikationen

  1. Schmerztherapie: starke permanente Sz
  2. akutes Lungenödem
  3. Hustenblocker (Codein, Dihydrocodein)
  4. Diarrhoe
  5. Anästhesie (sedativ, anxiolytisch, analgetisch)

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Chronische Opiatwirkungen

  • Toleranz (Gewöhnung): bis zur 30fachen Dosissteigerung (Kreuztoleranz), bereits nach 24h sichtbar, relevant nach 2-3 Wo

 

Physische Abhängigkeit - Entzugssymptome:

  1. Mydriasis
  2. Gänsehaut, Tränenfluss, Gähnen, verm. Nasensekretion
  3. Tremor
  4. Tachykardien
  5. MuskelSz
  6. Erbrechen
  7. Dysphorie
  8. Diarrhoe

Morphin / Heroin: nach 8-12 h, max nach 2-3 Tagen, Ende nach 5 Tagen

Methadon: nach 12-24 h, Locus coeruleus aktiviert, Clonidin blockiert hier

Antagonisten: nach 3 min Symptome, max 15 min, Ende 1h

 

Psychische Abhängigkeit:

Verlangen (Craving) nach Opiaten viel länger als Entzugssymptomatik, euphorische Wirkung verantwortlich, Dopaminerges Belohnungssystem wird aktiviert

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Morphin

  • hohe Affinität zum MOR (Analgesie, Atemdepression, Suchterzeugung); geringe Affinität zum KOR (Sedierung)
  • Kinetik: gute Resorption, aber OBV nur 25% wg hoher first-pass-Effekt; renal Elim.; gut plazentagängig
  • Metabol.: 3-Glucuronid (unwirksam, 90%), 6-Glucuronid (aktiver als Morphin, 10%); renale Elim.; Abbau zu Nor-Morphin durch CYP3A4 -> CYP3A4 Inhibitoren verstärken Wirkung, Induktoren vemindern Wirkung
  • Dosierung und Wirkdauer: oral 30mg, parenteral 10mg; Wirkeintritt nach 20-40 min, Dauer 4h; Retard-Tbl: Wirkeintritt nach 30-90min, Dauer 12h

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Codein - Dihydrocodein

  • Struktur: Methylmorphin
  • geringe Affinität zum MOR
  • Ind: Antitussivum, Analgetikum
  • Kinetik: OBV 60%, HWZ 2-3h (Dihydrocodein 4h), Wirkdauer 3-5h
  • Metabol. CYP2D6 -> Morphin -> verantwortlich für die analgetische Wirkung CAVE: Polymorphismus von CYP2D6!!!!; Abbau zu Nor-Codein durch CYP3A4 -> CYP3A4 Inhibitoren verstärken Wirkung, Induktoren vemindern Wirkung
  • Wirkung von Dihydrocodein 1,5x stärker als Codein

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Halbsynthetische Opiate:

Hydromorphon, Oxycodon, Diacetylmorphin - Heroin

Hydromorphon, Oxycodon, Diacetylmorphin - Heroin

Hydromorphon:

  • 7,5x stärker als Morphin
  • Kinetik: Abbau zu Dihydromorphin (aktiv), Morphin-3-Glucuronid (inaktiv)
  • retardierte Präparate bis 24h Wirkung

Oxycodon:

  • 1,5x stärker als Morphin
  • selbst aktiv
  • retardiert 12h Wirkung
  • Gabe von Oxycodon + Naloxon (-> wirksam nur bei oraler Aufnahme, verhindert iv Missbrauch)

Diacetylmorphin - Heroin:

  • lipophiler als Morphin  -> gute Passage der BHS -> Kick
  • im Gehirn zu 3-MAM und 6-MAM (aktiv, hohe Affinität zum MOR), beide zu Morphin umgebaut

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Synthetische Opiate:

Levomethadon, Piritramid

Levomethadon

  • 3x wirksamer als Morphin, 50x stärker als Dextro-Methadon
  • W: wie Morphin einschliesslich Toleranz und Abhängigkeit
  • Ind: wie Morphin, zusätzlich Substitutionstherapie
  • NW: wie Morphin, QT-Verlängerung
  • Kinetik: sehr lipophil, oral gut wirksam (~90% BV), langsamer Wirkeintritt -> Euphorie vermindert; lange Wirkdauer (24h) -> Entzugssympto. vermindert; HWZ variabel (25-190h); Elim: N-Dimethylierung, renal und biliär
  • Int: Rifampicin (induz. CYP3A4) -> Entzugssymptome; Makrolide -> verstärkte QT-Verlängerung

Piritramid (Dipidolor):

  • Struktur ähnlich Methadon
  • Wirkdauer 4-6h
  • 0,7x Morphinwirkung
  • stärkere Sedierung als Morphin, geringe Kreislaufdepressive Effekte

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Pethidin

Pethidin (Dolantin; USA: Meperidine)

  • 1/5 der Morphinwirkung
  • aktiver Metabolit (Norpethidin) stimuliert ZNS (Krämpfe)
  • Histaminfreisetzung wie Morphin
  • iv Gabe -> Tachykardie
  • geringe Kontraktion der GM (Anwendung bei Kolik, Geburtshilfe)
  • rel kurze Analgesie 2-3h
  • Kinetik: oral gut wirksam (50% BV), Wirkbeginn nach 15min, Dauer  bis 3h; Elim: Leber (Hydrolyse u. Norpethidin HWZ 20h)
  • Int: MAO-Hemmer (14 Tage warten) sonst Krämpfe (Serotoninsyndrom)

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Fentanyl und Verwandte

Fentanyl (Derivat von Pethidin)

  • Anästhesie (iv), TTS (Pflaster) und als Lutscher
  • W: 100x Morphinwirkung
  • sehr lipophil -> rasche Anflutung im ZNS; dann Umverteilung aus dem Gehirn in weniger gut durchblutete Gewebe (Muskeln, Fett)
  • Kinetik: iv Wirkdauer 30-60 min; Pflaster 70-100h, ausreichend Spiegel erst nach 12-24h; CYP3A4, HWZ (iv) 3-12h, bei TTS 17h

Sulfentanil:

  • 1000x Morphinwirkung
  • schneller Wirkeintritt (10 sec - 5 min)

Alfentanil:

  • 30x Morphinwirkung
  • schnelle Wirkung (5sec - 2min)

Remifentanil:

  • 200x Morphinwirkung

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Buprenorphin

Buprenorphin

  • sehr hohe Affinität zum DOR, Antagonist an DOR
  • partieller MOR - Agonist (-> auch Antagonist)
  • stark lipophile Substanz, vom Thebain abgeleitet
  • 25-50x potenter als Morphin
  • W: Analgetikum mit "ceiling" - Effekt (wg partieller Agonist); zur Substitutionstherapie mit Naloxon
  • Kinetik: gute Resportion, aber starker "first-Pass" Effekt -> sublinguale Anwendung (Wirk nach 20-60 min); HWZ 3h, Wirkung länger (6-8h); Verwendung als Pflaster; CYP3A4 (Norbuprenorphin noch aktiv); großer Teil unverändert über den Darm elimiert
  • NW: kann Entzugssymptome induzieren; Wirkung kaum durch Naloxon aufhebbar (starke Rezeptorbindung); Entzugssymptome aber weniger stark als bei Morphin

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Tilidin

Tilidin

  • Prodrug: zu Nortilidin metabolisiert
  • zusammen mit Naloxon zur oralen Therapie
  • Naloxon wird durch first-pass-Effekt inaktiviert; bei Injektion antagonistische Wirkung
  • ~ 0,2x Morphinwirkung
  • Wirkdauer ~ 3h

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Tramadol

Tramadol

  • 1/10 der Morphinwirkung; Racemat
  • geringe Affinität zum MOR
  • auch Wiederaufnahmehemmung von NORA (-Enantiomer) und SER (+Enantiomer); max Wirkstärke geringer als bei anderen Opiaten
  • Kinetik: aktiver Metabolit (O-Desmethyltramadol durch CYP2D6)
  • NW: weniger als bei Morphin; Übelkeit, Erbrechen, zentrale Krämpfe
  • Int: MAO-Hemmer und SSRI -> Serotoninsyndrom

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Morphin-Antagonisten:

Naloxon, Naltrexon, Methylnaltrexon

Naloxon:

  • reiner Antagonist an allen Opioid-Rezeptoren; bevorzugt MOP -> Antidot (ausser für Buprenorphin)
  • löst sofort Entzugssymptome aus
  • Kinetik: HWZ 70 min (wiederholte Gabe notwendig); Glucuronidierung
  • NW: akute Entzugssyndrom, überschiessende Reaktionen -> Titration

Naltrexon:

  • reiner Antagonist
  • Wirkdauer 24-48h
  • Rückfallprphylaxe bei Drogenabhängigen (bes. Präparat nur 1/Monat)
  • orale Gabe möglich
  • NW: Leberschäden

Methylnaltrexon:

  • reiner Antagonist
  • quartäres Amin; keine Aufnahme ins ZNS -> peripherer Opioid-Antagonist mit gewünschter Wirkung am Darm bei Obstipation; analgetische Effekte im ZNS bleiben bestehen
  • Ind: Opiat-induzierte Obstipation; sc Gabe, in 30 min -> Darmentleerung

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Loperamid (Imodium)


Loperamid (Imodium)

  • stimuliert Opiat-Rezeptoren im Darm; keine Analgesie
  • Elimination 7-14h
  • wenig resorbiert, kaum ZNS-gängig (wird von P-Glykoprotein wieder raus transportiert)
  • NW: Obstipation, Mundtrockenheit, abdominelle Krämpfe, Koliken, Erbrechen, Übelkeit
  • KI: Ileus, Durchfälle mit Fieber, blutige Stühle, bakter. Darmentzündung, Durchfälle nach AB-Einnahme
  • WW: Ritonavir, Itraconazol -> 13fache Spiegel

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Wirkdauer von Fentanyl, Remifentanil, Sufentanil..

Fentanyl

Wdauer: je nach Dosierung 30 min - 4 h (lipophil -> lagert sich im Fettgewebe an -> Kumulation)

 

Remifantanil

Wdauer: ultrakurz; nach Infusionsende 10-15 min; Esterspaltung; keine Kumulation, Kontext-sensitive HWZ ist unabh von Infusionsdauer -> für kurze Eingriffe)

 

Sufentanil

Wdauer: ca 30 min; höchste analget Potenz