P2. Carcinogênese e Fatores Flashcards
(151 cards)
1
Q
O que é um iniciador na carcinogênese química?
A
É uma substância mutagênica que causa uma alteração permanente no DNA, iniciando a transformação celular.
Exemplo: benzo[a]pireno, aflatoxina B1.
2
Q
O que é um promotor na carcinogênese química?
A
É uma substância não-mutagênica, que estimula a proliferação das células já iniciadas, favorecendo acúmulo de mutações.
Exemplo: óleo de cróton, estrogênio, inflamação crônica.
3
Q
A mutação causada pelo iniciador é reversível ou irreversível?
A
Irreversível. Uma vez mutada, a célula mantém a alteração genética permanentemente.
4
Q
A ação do promotor é reversível?
A
Sim. A retirada do estímulo do promotor pode levar à regressão do processo proliferativo, desde que não tenha havido progressão.
5
Q
Qual a sequência obrigatória para a formação tumoral no modelo experimental de carcinogênese química?
A
1º Iniciador → 2º Promotor (repetidamente) → Tumor. Se invertido, não há tumor.
6
Q
O iniciador precisa ser administrado várias vezes para causar mutação?
A
Não. Uma única dose pode ser suficiente, desde que a substância tenha poder mutagênico.
7
Q
Cite exemplos clássicos de iniciadores.
A
- Benzo[a]pireno (cigarro, carvão)
- Aflatoxina B1 (fungo em grãos armazenados)
- Nitrosaminas (embutidos)
- Arsênico, cádmio
8
Q
Cite exemplos comuns de promotores tumorais.
A
- Óleo de cróton (experimental)
- Estrogênios
- Inflamação crônica (ex: H. pylori, colite ulcerativa)
- Bile secundária (dieta gordurosa)
9
Q
Por que o promotor isolado não é capaz de iniciar um tumor?
A
Porque não causa mutações no DNA. Ele só atua sobre células que já possuem mutação (iniciadas).
10
Q
Qual a importância dos modelos experimentais com óleo de cróton?
A
Demonstram que o promotor não é suficiente sozinho e que a sequência iniciador → promotor é crucial para o desenvolvimento tumoral.
11
Q
Qual a característica química comum a todos os carcinógenos iniciadores?
A
São eletrófilos, ou seja, têm átomos deficientes em elétrons e reagem com sítios nucleofílicos (ricos em elétrons) das células.
12
Q
Quais são os alvos celulares típicos dos iniciadores eletrofílicos?
A
O DNA, o RNA e proteínas. Em alguns casos, essas interações causam a morte celular.
13
Q
As lesões causadas pelos iniciadores podem ser reparadas?
A
Não totalmente. A iniciação gera danos não letais irreparáveis ao DNA, que são passados para as células-filhas.
14
Q
Como são classificadas as substâncias químicas iniciadoras quanto ao modo de ação?
A
Em agentes de ação direta (não precisam de ativação metabólica) e agentes de ação indireta (precisam ser metabolizados para se tornarem ativos).
15
Q
Por que os promotores não causam tumores quando aplicados antes dos iniciadores?
A
Porque não afetam o DNA nem causam mutações — seu efeito depende da presença prévia de células iniciadas.
16
Q
Os efeitos celulares causados por promotores são reversíveis ou irreversíveis?
A
Reversíveis. Ao contrário dos iniciadores, os promotores não alteram o DNA diretamente.
17
Q
Qual o principal efeito biológico dos promotores nas células iniciadas?
A
Aumento da proliferação celular, favorecendo o acúmulo de mutações adicionais e progressão para malignidade.
18
Q
Quais tipos de substâncias podem atuar como promotores?
A
Hormônios, fenóis, drogas, ésteres e outras moléculas não mutagênicas, mas com potencial proliferativo ou inflamatório.
19
Q
Qual a principal diferença entre carcinógenos de ação direta e indireta?
A
Os de ação direta já são ativos e não precisam de metabolização para causar mutação. Os de ação indireta precisam ser metabolizados (geralmente via citocromo P-450) para se tornarem carcinogênicos.
20
Q
Cite um exemplo clássico de carcinógeno de ação direta cobrado em prova.
A
Ciclofosfamida, um agente alquilante usado como quimioterápico, pode causar LMA secundária.
21
Q
O que são pró-carcinógenos?
A
São substâncias inativas que se tornam carcinogênicas após metabolização, como os de ação indireta.
22
Q
Quais enzimas estão envolvidas na ativação de carcinógenos indiretos?
A
As mono-oxigenases do citocromo P-450, principalmente no fígado.
23
Q
O metabolismo de pró-carcinógenos é igual para todos os indivíduos?
A
Não. Depende da variação genética nas enzimas do P-450, além de fatores como idade, sexo e nutrição.
24
Q
Qual a importância clínica dessas variações nas enzimas do citocromo P-450?
A
Elas definem a susceptibilidade individual ao câncer ao influenciar a ativação ou inativação de pró-carcinógenos.
25
Cite dois exemplos clássicos de carcinógenos indiretos.
Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos (PAHs): carne grelhada, combustíveis fósseis;
Benzo[a]pireno: cigarro, fuligem, fumaça de churrasco.
26
Como a benzo[a]pireno age como carcinógeno?
Após metabolização pelo citocromo P-450, forma um epóxido reativo que se liga ao DNA, causando mutações.
## Footnote
Ex: mutação G→T em TP53 no câncer de pulmão.
27
Por que agentes alquilantes usados na quimioterapia também são considerados iniciadores?
Porque causam lesões diretas no DNA, e embora tratem o câncer atual, podem induzir neoplasias secundárias após anos.
## Footnote
Ex: LMA.
28
Quais são os dois tipos principais de radiação carcinogênica?
Radiação ultravioleta (UV)
Radiação ionizante (eletromagnética e particulada)
29
Quais são os principais tipos de dano radioinduzido ao DNA?
Mutações gênicas (mudanças em bases nitrogenadas)
Quebras na molécula de DNA (perda da integridade da dupla hélice)
30
Como a radiação UVB causa mutação no DNA?
Forma dímeros de pirimidina, que distorcem a hélice do DNA, atrapalham o pareamento e ativam vias de reparo → erros → mutações.
31
Qual a diferença entre UVA e UVB em termos de carcinogênese?
A:**
**UVB:**
- Mais mutagênico
- Atua na **epiderme superficial**
- Alvo principal: **queratinócitos**
- Causa **dano direto ao DNA** → formação de **dímeros de pirimidina**
- Associado a **carcinoma espinocelular (células escamosas)**
**UVA:**
- Penetra **mais profundamente** (atinge a derme)
- Alvo principal: **melanócitos** e **fibroblastos dérmicos**
- Causa **dano indireto** via **radicais livres (ROS)**
- Associado a **melanoma** e **carcinoma basocelular**
- Ligado ao **fotoenvelhecimento**
32
Quais cânceres cutâneos estão associados à exposição solar crônica?
Carcinoma basocelular
Carcinoma espinocelular (de células escamosas)
Melanoma de pele
33
O que é radiação ionizante e como ela afeta o DNA?
São radiações como raios X, γ e partículas α/β, que causam quebra de fitas do DNA e formação de radicais livres, levando a mutações e instabilidade genômica.
34
Quais neoplasias são mais associadas à radiação ionizante?
Leucemias mieloides agudas
Câncer de tireoide (especialmente em jovens)
Neoplasias de mama, pulmão, glândulas salivares
35
Quais tecidos são mais resistentes à radiação ionizante?
Pele, osso e trato gastrointestinal são relativamente resistentes a neoplasias induzidas por radiação.
36
A exposição médica à radiação (ex: tomografias) é perigosa?
Em doses diagnósticas, o risco é muito pequeno, mas não nulo — mais relevante em crianças e exposições repetidas.
37
Qual fator é essencial no risco de câncer de pele por UV?
A exposição acumulativa ao longo da vida, especialmente em pessoas de pele clara.
38
O que são os “Hallmarks of Cancer”?
São características adquiridas pelas células tumorais que alteram profundamente sua fisiologia, permitindo o crescimento, sobrevivência, invasão e escape imune.
39
O que significa “autossuficiência de fatores de crescimento”?
A célula cancerígena passa a produzir seus próprios sinais de proliferação, por ativação de vias como RAS, tirosina quinases e ABL.
40
Como ocorre a evasão de supressores tumorais?
Por mutações em genes como TP53 ou RB, que normalmente impediriam a progressão do ciclo celular diante de danos ao DNA.
41
Como o metabolismo celular é alterado no câncer?
Há prevalência da glicólise aeróbica (efeito Warburg), mesmo na presença de oxigênio, além da formação de oncometabólitos como o 2-hidroxiglutarato (mutação em IDH).
42
Como o câncer evita a morte celular?
O câncer evita a morte celular ao inibir a apoptose, principalmente por mecanismos como:
Perda ou mutação do gene TP53, que normalmente ativa a via intrínseca de apoptose (via BAX/PUMA) em resposta a dano no DNA
Superexpressão de proteínas anti-apoptóticas, como BCL-2 e BCL-xL, que bloqueiam a liberação do citocromo c pelas mitocôndrias
Inibição de proteínas pró-apoptóticas, como BAX, BAK, PUMA, BID e BIM
Ativação da via PI3K/AKT, que promove a sobrevivência celular e inibe a ativação de caspases
43
O que é potencial replicativo ilimitado?
Células tumorais reativam a telomerase, evitando a erosão dos telômeros e escapando da senescência replicativa.
44
Qual é o papel da angiogênese no câncer?
Através da produção de fatores pró-angiogênicos (como VEGF), o tumor desenvolve novos vasos para nutrição e crescimento.
45
Como o câncer invade tecidos e metastatiza?
As células tumorais:
- Rompem ligações intercelulares
- Degradam a matriz extracelular
- Invadem vasos linfáticos/sanguíneos e se disseminam
46
Como ocorre a evasão da vigilância imunológica?
Seleção de clones com menor antigenicidade + expressão de moléculas inibitórias como PD-L1, que bloqueiam linfócitos T.
47
Quais condições promotoras de câncer foram adicionadas aos hallmarks?
Instabilidade genômica (acúmulo de mutações)
Inflamação associada ao câncer (ex: liberação de IL-6, TNF-α, VEGF)
48
O que são oncometabólitos e qual sua importância?
São metabólitos anormais produzidos por mutações (ex: IDH) que inibem enzimas da metilação do DNA, promovendo alterações epigenéticas pró-câncer.
49
Quais são os 8 hallmarks clássicos descritos por Hanahan & Weinberg (2011)?
1. Sustentação de sinalização proliferativa
2. Evasão da supressão do crescimento
3. Resistência à morte celular
4. Potencial de replicação ilimitado
5. Angiogênese induzida
6. Invasão e metástase
7. Instabilidade genômica
8. Evasão do sistema imune
50
Como o câncer escapa do sistema imune?
O câncer escapa do sistema imune através da expressão de PD-L1, que inibe a ativação das células T, além de apresentar menor antigenicidade e mecanismos de evasão imune adaptativa.
51
Quais condições promotoras de câncer complementam os hallmarks principais? (2)
Instabilidade genômica e inflamação.
52
Em qual hallmark se encaixa a perda da via TGF-β?
a) Resistência a sinais supressores de crescimento
Perda da via TGF-β = célula ignora freios ao crescimento
Esse é um hallmark clássico da carcinogênese.
b) Evasão da destruição imune (se a via estiver ativa no microambiente)
Tumores podem usar TGF-β para inibir linfócitos T e NK → ajuda na evasão
## Footnote
A via TGF-β atua como um supressor tumoral:
Inibe proliferação celular (ativa genes como p15 e p21)
Induz apoptose e senescência
Inibe inflamação e ativação imune descontrolada
➡️ Então, a perda da via TGF-β nesses estágios iniciais:
Impede o bloqueio do ciclo celular
Favorece proliferação descontrolada
53
Qual é o papel fisiológico do TGF-β em células normais?
Atua como inibidor da proliferação celular, promovendo a transcrição de genes supressores do ciclo celular e reprimindo genes promotores do crescimento.
54
Como o TGF-β ativa a via intracelular de supressão do crescimento?
O TGF-β se liga aos receptores tipo I e II, que ativam proteínas SMAD2/3, que se associam à SMAD4 e migram para o núcleo, ativando p15^INK4b, p21^CIP1 e inibindo MYC, CDK2, CDK4, ciclina A/E.
55
O que ocorre quando há mutação no receptor tipo II do TGF-β?
A sinalização antiproliferativa é bloqueada, permitindo que a célula ignore o “freio” ao crescimento celular → favorece proliferação descontrolada.
56
Em quais cânceres a mutação do receptor tipo II de TGF-β é mais comum?
Câncer de cólon, estômago e endométrio.
57
O que ocorre quando há mutação/inativação de SMAD4?
A célula perde a capacidade de transduzir o sinal antiproliferativo para o núcleo, mesmo que o receptor esteja funcional.
58
Em qual câncer a mutação de SMAD4 é particularmente comum?
Adenocarcinoma pancreático.
59
O TGF-β sempre age como fator antitumoral?
Não. Em tumores avançados, o TGF-β pode ter papel pró-tumoral, favorecendo imunossupressão, invasão tecidual e angiogênese → efeito bifásico.
60
Por que o TGF-β é considerado um supressor tumoral nos estágios iniciais do câncer?
Porque sua ação impede a progressão do ciclo celular e induz diferenciação ou apoptose em células com potencial transformado.
61
Qual SMAD atua como inibidor da sinalização do TGF-β?
SMAD7 — impede a fosforilação de SMAD2/3 e bloqueia a ativação da via.
62
Como a via do TGF-β se relaciona com o p21 e p15?
SMAD2/3 + SMAD4 ativam a transcrição desses genes, que codificam inibidores de CDKs, bloqueando o avanço do ciclo celular na fase G1.
63
O que ocorre quando o gene RET sofre uma fusão (ex: RET/PTC)?
Forma-se uma proteína quimérica com atividade tirosina quinase constitutiva, que ativa vias de proliferação celular (RAS/MAPK), causando câncer, como o carcinoma papilífero da tireoide.
64
Mutação ativadora no gene RAS leva à proliferação descontrolada via qual via?
Via RAS/MAPK (MAPK-ERK)
## Footnote
Fique atento às expressões: “ativação constitutiva”, “sinal mitogênico contínuo”. Aparece como consequência de mutação pontual em RAS. Doença associada: Carcinoma colorretal, adenocarcinoma pancreático, adenocarcinoma pulmonar.
65
A mutação no gene PTEN leva à hiperatividade de qual via?
Via PI3K/AKT/mTOR
## Footnote
Pegadinha comum: confundir PTEN (supressor) com PI3K (proto-oncogene). Pode aparecer como “perda de função em gene regulador negativo da via PI3K”. Doença associada: Câncer de mama, endométrio, próstata.
66
A mutação no gene SMAD4 é característica de qual via inibida no câncer de pâncreas?
Via TGF-β/SMAD
## Footnote
Questão clássica: “gene supressor tumoral mutado no adenocarcinoma pancreático”. Fique atento à ligação com TGF-β como freio natural da proliferação. Doença associada: Adenocarcinoma ductal pancreático.
67
A perda do receptor tipo II de TGF-β afeta qual mecanismo protetor?
Inibição do ciclo celular via TGF-β/SMAD
## Footnote
Pode cair como “célula perde sensibilidade à inibição mediada por fatores tróficos”. Cuidado para não confundir com mutações ativadoras. Doença associada: Câncer colorretal, gástrico e endometrial.
68
Um caso de mutação no gene ABL (como na fusão BCR-ABL na LMC) está relacionado a qual tipo de ativação?
Tirosina quinase constitutiva → ativa múltiplas vias, incluindo RAS/MAPK
## Footnote
Olhar para palavras como “translocação cromossômica”, “t(9;22)”, “proteína de fusão”, “atividade quinase constante”. Costuma aparecer em questões sobre alvo terapêutico (imatinibe). Doença associada: Leucemia mieloide crônica (LMC).
69
Achado → Hallmark: A célula continua a se dividir mesmo sem fatores de crescimento externos.
Sinal proliferativo sustentado
70
Achado → Hallmark: Mutações em p53 e RB1 impedem que a célula pare o ciclo celular após dano ao DNA.
Evasão de supressores tumorais
71
Achado → Hallmark: Célula realiza glicólise mesmo na presença de oxigênio.
Metabolismo celular alterado (efeito Warburg)
72
Achado → Hallmark: Ativação da telomerase que impede o encurtamento dos telômeros.
Potencial replicativo ilimitado
73
Achado → Hallmark: Produção aumentada de VEGF por células tumorais.
Indução de angiogênese
74
Achado → Hallmark: As células tumorais penetram vasos linfáticos e colonizam outros órgãos.
Capacidade de invasão e metástase
75
Achado → Hallmark: A célula expressa PD-L1 e bloqueia a ativação de linfócitos T.
Evasão da vigilância imunológica
76
Achado → Hallmark: Superexpressão de BCL-2 impede a ativação da via intrínseca da apoptose.
Evasão da morte celular
77
Hallmark → Consequência funcional: Instabilidade genômica
Acúmulo progressivo de mutações, facilitando heterogeneidade tumoral.
78
Hallmark → Consequência funcional: Inflamação associada ao câncer
Ambiente rico em citocinas (IL-6, TNF-α), radicais livres e fatores de crescimento, promovendo proliferação e angiogênese.
79
Hallmark → Achado típico: Metabolismo celular alterado
Ativação de glicólise aeróbica e produção de oncometabólitos como o 2-hidroxiglutarato (mutação IDH)
80
Hallmark → Alteração genética associada: Evasão de supressores tumorais
Inativação de TP53, RB1 ou perda de heterozigosidade (LOH)
81
Comando: Fator mais diretamente responsável pela indução da angiogênese tumoral
VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)
82
Comando: Qual hallmark do câncer está diretamente ligado à ativação do VEGF?
Indução de angiogênese
83
Comando: Qual fator de transcrição é ativado em hipóxia e estimula a produção de VEGF?
HIF-1α (Hypoxia-Inducible Factor 1 alfa)
84
Comando: Qual tipo de célula tumoral ou do microambiente contribui com angiogênese via liberação de MMPs e citocinas?
Macrófagos associados ao tumor (TAMs)
85
Comando: Além de VEGF, cite outro fator de crescimento envolvido na angiogênese tumoral
FGF (Fibroblast Growth Factor) ou PDGF (Platelet-Derived Growth Factor)
86
Comando: Função do PDGF na angiogênese tumoral
Recruta pericitos e fibroblastos → estabiliza vasos e ativa células do estroma tumoral
###FOOTNOTE
FGF é como o pedreiro que levanta a parede.
PDGF é como o engenheiro que coloca as colunas e garante que o prédio não caia.
87
Comando: Fator que permite que células tumorais criem novos vasos mesmo em ambiente pobre em oxigênio
HIF-1α → ativa VEGF
88
Comando: Que tipo de célula não tumoral contribui para angiogênese por remodelar a matriz extracelular e secretar fatores?
Fibroblasto associado ao câncer (CAF)
89
Comando: Qual o objetivo da angiogênese para o tumor?
Fornecer oxigênio, nutrientes e remover resíduos, permitindo crescimento e metástase
90
Comando: Qual classe de drogas foi desenvolvida para bloquear a angiogênese?
Anti-VEGF (ex: bevacizumabe)
91
Qual é a principal consequência funcional da EMT no câncer?
Aquisição de capacidade migratória e invasiva, facilitando metástase
92
Durante a EMT, qual molécula de adesão epitelial é reduzida?
E-caderina (epitelial)
93
Durante a EMT, quais marcadores mesenquimais são expressos?
N-caderina, vimentina, fibronectina, colágeno I/III, α-SMA
94
Quais estruturas celulares são perdidas durante a EMT?
Junções oclusivas (tight junctions) e junções aderentes (adherens)
95
Qual enzima é ativada durante a EMT para degradar a membrana basal?
MMPs (metaloproteinases de matriz)
96
Qual hallmark do câncer está diretamente relacionado à EMT?
Capacidade de invasão local e metástase
97
Qual fator do microambiente tumoral pode induzir EMT?
TGF-β (Transforming Growth Factor beta)
98
A EMT ocorre em que tipo de célula originalmente?
Em células epiteliais, que perdem suas características para adquirir fenótipo mesenquimal
99
Quais alterações estruturais acompanham a EMT?
Perda da polaridade apicobasal, reorganização do citoesqueleto, aumento da motilidade
100
O que significa a expressão de vimentina em uma célula tumoral epitelial?
Que ela está passando por EMT, adquirindo características mesenquimais e invasivas
101
Por que os primeiros vasos acessados pelas células tumorais são frágeis?
Porque são formados por angiogênese tumoral, sendo mais permeáveis e imaturos que vasos normais.
102
O que estimula a mobilidade das células tumorais?
Citocinas autócrinas e fatores de mobilidade produzidos pela própria célula tumoral.
103
Como os produtos de clivagem da matriz extracelular contribuem para metástase?
Atuam como sinais quimiotáticos, atraindo células tumorais e liberando fatores de crescimento ligados à matriz.
104
Qual é o papel das MMPs nesse processo?
As metaloproteinases de matriz (MMPs) degradam a membrana basal e a matriz extracelular, facilitando invasão tumoral.
105
Quais células do sistema imune tentam evitar a disseminação tumoral?
Linfócitos T citotóxicos, células NK, macrófagos e fibroblastos ativados.
106
Que tipo de morte celular pode ocorrer quando a célula tumoral perde o contato com a matriz?
Anoikis (apoptose induzida pela perda de adesão celular)
107
Além da ação imunológica, que fator físico pode impedir a progressão tumoral circulante?
Estresse mecânico de cisalhamento (ex: no sangue, por fluxo turbulento ou alta pressão)
108
Por que a EMT favorece a migração?
Porque confere às células tumorais mobilidade, perda de adesão e capacidade de invasão, características mesenquimais.
109
Qual hallmark do câncer está relacionado à perda de reconhecimento pelas células T?
Evasão da vigilância imunológica
110
O que significa o crescimento de variantes antígeno-negativas?
Tumor perde antígenos → clones mais imunogênicos são eliminados → sobrevivem subclones menos reconhecíveis
111
Como a perda de expressão de MHC-I favorece a evasão tumoral?
Impede que linfócitos T CD8+ reconheçam e destruam a célula tumoral
112
O que são checkpoints imunológicos?
Mecanismos de inibição da ativação de células T via receptores como PD-1 e CTLA-4
113
O que acontece quando a célula tumoral expressa PD-L1?
PD-L1 se liga ao PD-1 no linfócito T, inibindo sua ativação → evasão imune
114
O que fazem os Tregs no microambiente tumoral?
Suprimem a resposta imune antitumoral, impedindo a ativação efetiva dos linfócitos
115
Quais são os principais fatores imunossupressores secretados pelos tumores?
TGF-ẞ, IL-10, galectinas, PGE2 + expressão de checkpoints imunológicos como CTLA-4 e PD-L1
116
Qual a diferença entre macrófagos M1 e M2 no câncer?
M1: citotóxicos, antitumorais
M2 (TAMs): pró-tumorais, induzidos pela célula tumoral para promover imunossupressão e angiogênese
117
Como os tumores afetam células dendríticas para escapar do sistema imune?
Inibem a expressão de coestímulos (ex: B7) e a apresentação antigênica eficaz, prejudicando a ativação de TCD8⁺
###footnote
IL-10: bloqueia ativação de APCs e reduz resposta Th1.
118
Quais terapias visam reverter a evasão imune tumoral?
Inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) → ex: anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4
119
Qual é o papel dos agregados plaqueta-tumor na progressão metastática?
Protegem a célula tumoral da ação do sistema imune e facilitam sua adesão e extravasamento para tecidos distantes.
120
Como a célula tumoral ativa a coagulação durante a circulação sanguínea?
Liga-se a plaquetas e ativa fatores de coagulação, promovendo formação de êmbolos tumorais.
121
Por que os vasos gerados por angiogênese tumoral facilitam a entrada da célula tumoral na circulação?
Porque são mais frágeis, desorganizados e permeáveis que vasos normais.
122
O que é uma micrometástase?
Foco microscópico de células tumorais disseminadas, que permanece clinicamente indetectável por tempo indefinido.
123
Qual é a explicação para recidiva tumoral tardia após anos de aparente cura?
Micrometástases dormentes podem adquirir mutações adicionais, reagir a sinais ambientais e formar macrometástases.
124
Qual o papel das plaquetas na evasão imune de células tumorais circulantes?
Formam um revestimento físico ao redor da célula tumoral, bloqueando a ação de células NK e T citotóxicas.
125
Por que PET-scan pode falhar em detectar micrometástases?
Porque estas não têm massa suficiente nem metabolismo suficientemente alto para serem detectadas.
126
O que favorece a transição de uma micrometástase para uma macrometástase?
Mutação adicional, ativação local de vias de crescimento ou imunossupressão do hospedeiro.
127
Qual teoria afirma que a metástase depende da compatibilidade entre célula tumoral e o microambiente do órgão?
Teoria "Seed and Soil" (Semente e Solo)
128
Na teoria "Seed and Soil", o que são as “seeds” e o que é o “soil”?
Seed (semente): célula metastática com potencial germinativo
Soil (solo): órgão com microambiente propício (nutrientes, fatores de crescimento, antígenos compatíveis)
129
A teoria "Seed and Soil" explica o quê?
Por que certos tumores metastatizam preferencialmente em órgãos não relacionados anatomicamente
130
Qual teoria afirma que a metástase é favorecida pela direção do fluxo venoso ou linfático?
Teoria "En Route" (Anatômico/Mecânico)
131
O que explica a metástase hepática em câncer colorretal, segundo a teoria "En route"?
Drenagem venosa portal direta do intestino para o fígado
132
A presença de células tumorais aderidas ao endotélio, em fase dormente, corresponde a qual estágio?
Micrometástase – ainda inativa, mas potencialmente reativável
133
O que diferencia micrometástase de macrometástase?
Micrometástase: célula ainda não proliferou no novo órgão
Macrometástase: célula se adaptou e já forma colônia visível/progressiva
134
Segundo a teoria "Seed and Soil", por que melanomas frequentemente metastatizam no SNC?
Porque melanócitos e neurônios compartilham origem nas cristas neurais, tornando o “solo” compatível
135
As duas teorias (Seed and soil e En route) se excluem?
Não. São modelos complementares: o anatômico explica o acesso, o biológico explica a colonização e sobrevivência
136
Quais são os dois principais tipos de alterações no gene RET?
1. Mutação pontual ativadora (germinativa)
2. Rearranjo gênico (fusão com outro gene → proteína quimérica)
137
Que tipo de alteração no RET está associada à neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN2)?
Mutação germinativa ativadora do RET → sinalização constitutiva da tirosina quinase
138
Quais tipos de câncer estão associados a mutações germinativas ativadoras do RET?
Carcinoma medular da tireoide (familiar e esporádico)
Feocromocitoma
Hiperplasia de células C da tireoide
Síndromes MEN2A e MEN2B
139
Que tipo de alteração no RET está associada ao carcinoma papilífero da tireoide?
Rearranjo cromossômico (ex: fusão RET/PTC) → proteína quimérica com atividade tirosina quinase constante
140
Quais cânceres estão associados a rearranjos (fusões) do RET?
Carcinoma papilífero da tireoide
Adenocarcinoma pulmonar (NSCLC)
Alguns sarcomas e cânceres de glândulas salivares (mais raros)
141
Qual é o mecanismo oncogênico comum das alterações do RET?
Ativação constitutiva da função tirosina quinase, levando à proliferação celular descontrolada e evasão de apoptose.
142
O que são MMPs?
MMPs são metaloproteinases de matriz (Matrix Metalloproteinases), uma família de enzimas que degradam componentes da matriz extracelular (MEC), como colágeno, elastina, fibronectina e laminina.
143
Qual o papel do 2-hidroglutarato em tumores com mutação IDH?
Atua como oncometabólito, inibindo enzimas dependentes de α-KG (α-cetoglutarato), como TET (Ten-Eleven Translocation) e KDM (Lysine Demethylase), levando à hipermetilação do DNA e histonas e bloqueando a diferenciação celular.
144
Qual o papel principal do TGF-β em células normais e tumores iniciais?
Atua como supressor tumoral, inibindo proliferação, induzindo apoptose e mantendo estabilidade genômica.
145
Como o TGF-β inicia sua via de sinalização?
Liga-se ao receptor tipo II (TGFBR2), que recruta e ativa o receptor tipo I (TGFBR1).
146
Quais proteínas intracelulares transmitem o sinal do TGF-β?
SMAD2/3 (ativadas por fosforilação) + SMAD4 (co-SMAD) → migram ao núcleo.
147
O que o complexo SMAD faz no núcleo?
Induz expressão de CKIs como p15^INK4B e p21^CIP1 → inibe CDKs → bloqueia ciclo celular em G1.
148
Qual a alteração comum da via TGF-β em tumores?
Mutação em SMAD4 ou TGFBR2, levando à perda da sensibilidade aos sinais antiproliferativos.
149
Como o TGF-β contribui para a progressão tumoral em fases avançadas?
Induz EMT, angiogênese, imunossupressão e remodelação do microambiente tumoral.
150
TGF-β ativa ou inibe CDK1 diretamente?
Inibe indiretamente, ao aumentar CKIs. A afirmação de que “ativa CDK1” está incorreta.
151
Cite um câncer associado à perda de SMAD4.
Câncer de pâncreas.
