Sammanfattningen, - s.34

Question 1

Vad visar bilden?

Answer 1

• Två tunga kedjor
  
  • mörkblå: konstanta regionerna
  • ljusblå: variabla regionerna
• Två lätta kedjor
  
  • mörkrosa: konstanta regionerna
  • ljusrosa: variabla regionerna
• Fab-regionen
  
  • längst upp på Y:et: binder antigen
• Fc-regionen
  
  • längst ner på Y:et: binder cellulära receptorer och komplement
• Hinge-region: i “korsningen”
  
  • tillåter flexibilitet

Question 2

I steget mellan lymfoid stamcell till pro-B-cell bildas två mindre immunoglubuliner. Vilka? Vad är deras funktion? Och, vad kommer att väljas ut?

Answer 2

• Ig-alfa och Ig-beta
• Deras funktion är att koppla antikroppen till B-cellens cellmembran så att antikroppen sitter fast, alltså är Ig-alfa och Ig-beta för att en antikropp ska funka som BCR.
• En allel kommer att väljas ut för den tunga kedjan och även dess D- och J-segment kommer att väljas ut.

Question 3

Vilka gener kodar för de tunga respektive de lätta kedjorna?

Answer 3

• Lätta kedjorna: kromosom 2 och 14
• Tunga kedjorna: kromosom 14

Question 4

Genen för antikroppen har speciella locus där flera varianter av ett segment förekommer. Hur många segment (och vilka?) har den tunga kedjan respektive den lätta kedjan?

Answer 4

Tunga kedjan, tre stycken:

• V
• D
• J

Dessa kommer att bilda VDJ-segment

Lätta kedjan, två stycken:

• V
• J

Dessa kommer att bilda VJ-segment

Question 5

Vad händer i steget mellan pro-B-cell och en pre-B-cell?

Answer 5

Även V-segmentet kommer att väljas ut, och således kommer VH vara färdigskapad.

Question 6

Den tunga delens konstanta kedja kommer alltid vara av en viss typ, vilken? Och vad innebär det?

Answer 6

Den konstanta delen kommer alltid vara av klassen μ, så B-cellen har initialt IgM.

Question 7

Vad händer mellan pre-B-cell och omogen B-cell?

Answer 7

Den lätta kedjan skapas av VJ-segment.

Question 8

Vad är light chain editing?

Answer 8

När B-cellen lämnat benmärgen och korsbinder till ett antigen kommer den att producera antikroppar etc. men innan den lämnat bemärgen kommer samma händelse att orsaka apoptos. Detta sker eftersom B-cellen utgår från att allt som finns inne i benmärgen är kroppseget, och att den inte ska reagera på det. Apoptos sker alltså, men med ett undantag - light chain editing. B-cellen kan då backa ett steg och skapa ett nytt variabelt segment i den lätta kedjan. Och, om den nya varianten inte är autoimmun överlever B-cellen och går vidare och om inte följer apoptos.

Question 9

Vad händer när B-cellen lämnar benmärgen?

Answer 9

• Den kommer att kallas för naiv B-cell
• Den kommer att skapa en andra klass av antikropp - IgD
• IgD kommer att uttryckas bredvid IgM
  
  • –> Cellen är då mogen, men ännu inte aktiverad.

Question 10

Vad händer när B-cellen färdas till de sekundära lymfoida organen?

Answer 10

• Om de stöter på ett antigen så aktiveras de annars dör de.

Question 11

Om B-cellen stöter på ett antigen blir den aktiverad, den kan då ta en av två vägar. vilka?

Answer 11

• Om den behöver hjälp av T_{<span>H</span><span>-celler -> tymusberoende antigen (TD-antigen)</span>}
• Om den inte behöver hjälp av T_{<span>H</span><span>-celler -> tymusoberoende antigen (TI-antigen)</span>}

Question 12

Vad är en adjuvant?

Answer 12

Ett ämne som ger ett antigen-ospecifikt svar, eftersom alla B-celler aktiveras, dvs har en ospecifik och generell aktivering av immunförsvaret.

Question 13

TD-antigen svar sker i tre steg, vilka?

Answer 13

1. Igenkänning av antigen - B-cellen känner igen en antigen som dess BCR (IgM och IgD) kommer att binda till, som den tar in via endocytos och sätter fast på ett MHC klass II receptor.
2. Presentation av processat antigen - Det nya receptor-antigen-komplexet exocyteras och presenteras på cellytan.
3. Cytokinsvar från TH-cellen - sedan tidigare aktiverade TH-celler kan känna av antigenet och släpper ifrån sig cytokiner som påverkar B-cellens beteende. För att TH-cellen ska reagera krävs det att både receptorn och antigenen stämmer, T-cellens TCR känner av att det är en antigen som sitter på en MHC receptorn och receptorn CD4 känner av att det är en MHC II receptor. B-cellen tar upp cytokinerna som signalerar att B-cellen ska ändra beteende. Ett vanligt meddelande är att B-cellen ska överge sina IgM och IgD och övergå till en annan typ av antikropp, detta kallas för class switch.

Question 14

Hur går class switch till?

Answer 14

Varje kedja har en konstant segment. Genen för den tunga kedjan har flera C-segment som ligger efter varandra, mellan dem fi􏰂nns Switch-regioner som AID kan känna igen och klyva. AID gör en klyvning 5’ (uppströms) och en klyvning 5’ om det C-segment vi vill använda, i figurens fall klyver vi ända till 5’ om Cε, då kommer hela den region mellan våra klyvningar att klippas ut och kastas. De kvarvarande ändarna kommer sammanfogas och vi kommer bilda IgE antikroppar. Observera att den B-cellen aldrig igen kommer kunna skapa IgM eller några andra av de klasser som klipptes bort. Detta förhindrar dock inte framtida class switches till andra klasser som inte klipptes bort.

Question 15

I vilken ordning kommer antikroppsklasserna?

Answer 15

IgM -> IgD -> IgG -> IgE -> IgA

Question 16

Vilken cytokinsignal främjar syntetiseringen av IgG och IgE?

Answer 16

IL-4

Question 17

Vilken cytokinsignal främjar syntetiseringen av IgA och IgG?

Answer 17

TGF-beta

Question 18

Vilken cytokinsignal främjar syntetiseringen av IgA?

Answer 18

IL-5

Question 19

Det tymus-beroende svaret kommer även göra att B-cellerna ansamlas i foci, ett kluster av B-celler i de sekundära lymfatiska organen. Hur kommer dessa foci se ut?

Answer 19

Dessa foci kommer när tillräckligt många B-celler ansamlas bilda ett germinalt cent- rum i mitten, där sitter en stor cell kallad dendritisk follikulär cell. Denna cell liknar en bläckfisk med långa armar (dock väsentligt flera än en bläckfisk) som sträcker sig runt i det germinala centrat, denna dendritcell kommer ha på sina armar flera olika typer av antigen som har kommit till det germinala centrat genom det passiva vätskeflödet men även genom aktiv transport av hjälparceller [se figur 1.8] och ge upphov till en sorts antigen-bibliotek som B-cellerna kommer arbeta med.

Question 20

Vad är syftet med germinala centra? Och hur uppnås detta?

Answer 20

Syftet med germinala centran är att skapa B-celler med starka antikroppar som har en hög affinitet för sitt antigen, och det sker med somatiska hypermutationer.

Question 21

Hur går en somatisk hypermutation till? Och, hur kommer class switching in i bilden?

Answer 21

I det germinala centrat kommer B-cellen skada det DNA som kodar den variabla delen i sin antikropp, enzymet AID (Activation-Induced cytidine Deaminase) kommer ersätta basparet cytidin på specifika platser mot basen uracil. Uracil förekommer endast i RNA och kommer ersättas av cellens reparationsprogram mot ett godtyckligt icke-uracil baspar. Detta innebär att vi kommer utföra punktmutationer på B-cellerna DNA, syftet är att slumpmässigt försöka öka antikroppens affinitet för sitt antigen.

Med denna mutation tillåts nu de inkommande B-cellerna binda till dendritcellens antigener, ju starkare affinitet en B-cells antikropp har desto bättre trycker den undan andra B-celler och tillåts leva, om affiniteten inte är tillräckligt god kommer cellen gå i apoptos och om än värre en autogen variant skapas sker också apoptos. När en B-cells antikropp bedöms vara tillräckligt god kommer TH-celler igen komma och skicka signaler till B-cellen, det är nu som class switching kan ske beroende på vilka signaler cellen får. Här är också AID versam. Antingen fortsätter B-cellen vara en IgM/IgD B-cell eller så kommer den anta en annan klass. Dessutom kommer B-cellen att di􏰁erentiera sig till antingen en minnescell eller en plasmacell.

Question 22

Vilken är den vanligaste B-cellen? Och vad gör den?

Answer 22

Plasmacellen är den vanligaste B-cellen, då den utför den huvudsakliga funktionen nämligen att producera antikroppar. Plasmacellen cirkulerar i kroppen och bildar enorma mängder antikroppar som den sen släpper ut så immunsystemets andra celler kan identifi􏰂era antigenen.

Question 23

Vad har minnescellen för funktion?

Answer 23

Minnescellen är också viktig och en mindre del av våra B-celler, de är väldigt få och gör inte mycket mer än att finnas och uttrycka sina BCR med den specifika variabla delen. Deras uppgift är att existera inför nästa infektionstillfälle efter att vi har besegrat den nuvarande infektionen. Minnescellerna kommer när vi blir infekterade på nytt känna igen antigenen och aktivera immunförsvaret mycket snabbare, då vi inte behöver skapa rätt antikropp på nytt.

Question 24

Beskriv IgA:s utseende och effektorfunktioner.

Answer 24

• IgA finns i slemhinnor och i bröstmjölk, vi kan hitta IgA i tarmens slemhinnor i dimer-form och den blir ofta monomer då man hittar den i blodserum. I bröstmjölken så överför den moderns immunitet till barnet, modern som har utsatts för många främmande organismer har ett bibliotek på antikroppar och ger dessa till barnet så den kan bekämpa främmande organismer. Den- na immunitet är dock inte evig så när modern slutar amma klipps flödet av IgA och barnets egna B-celler får börja jobba. Den har också en ADCC funktion.
• Att IgA kommer i dimer form har med de hårda förhållanden som proteiner har i slemhinnor, tittar man på IgA i slemhinnen ser man att mellan antikropparna finns en till kedja, som kallas för den sekretoriska komponenten. I magsäcken är den sura miljön och enzymer väldigt farliga för proteiner och det gör att IgA har svårt att verka där, den sekretoriska komponenten är där för att skydda IgA från dessa faktorer och tillåter IgA att markera främmande organismer som magsyran inte kan bita på. I tarmväggen finns lymfoida folliklar (peyerska plaque) som rymmer B-celler, när en antigen går in i follikeln skapas ett germinalt centra och B-cellerna genomgår class switch till IgA och börjar pumpa ut IgA. Den sekretoriska komponenten kommer bildas senare när IgA når epitelcellerna och binder till receptorn Poly-IgR

Question 25

Vad gör B1-cellen och vad är utmärkande för den?

Answer 25

B-1 celler är en typ av plasmacell men som har lite annorlunda egenskaper och som endast fi􏰂nns i peritoneum och pleurakaviteten. B1-celler kännetecknas av att ha en mindre variation av deras variabla del och förökas sig genom mitos i motsats till andra B-cellers skapelse i benmärgen.

Question 26

Vad gör marginalzons B-celler?

Answer 26

Den sista gruppen av B-celler är marginazons B-celler. Dessa B-celler finnns i utkanten av de vita pulporna i mjälten där folliklarna med mognande B-celler ligger. Marginalzons B-celler är ansvariga för att transportera kroppsegna och främmande antigen till den vita pulpan. När blodet bär in antigener till mjälten kan inte vätskeflödet transportera antigenen hela vägen till folliklarna utan når bara till utkanten på de vita pulporna. I marginalen av de vita pulporna finns dessa B-celler, därav namnet, och plockar upp antigen som de sedan för längre in i pulpan så de andra mognande B-celler kan komma åt dem. Marginalzons B-celler har en väldigt stor variation på antikroppar och kan binda till kroppsegna molekyler.

Question 27

Vad har antikroppar för huvudsakligt syfte?

Answer 27

De agerar som markörer eller flaggor som sätts på molekyler tillhörande kroppsfrämmande organismer så våra andra celler kan identifiera dem och verka på dem.

Question 28

Beskriv IgG:s utseende och effektorfunktioner.

Answer 28

IgG är en familj av fyra liknande antikroppar, de kan både aktivera komplement och binda till receptorer. I normala koncentrationer binder de till FC-receptorer (FcR) utan problem men behöver finnas i väldigt höga kon- centrationer för att slå på komplementsystemet. Det är endast IgG (med undantag för IgG4) och IgM som kan aktivera komplementsystemet, resten går till FcR.

När IgG binder till en immuncell kan väldigt många effekter uppstå, mediatorer kan frisläppas, fagocytos ske, till och med hämma immunsvaret (viktigt i slutet av en infektion), och ger immunologiskt minne. Det kan leda till ADCC som står för Ab dependent cellular cytotoxicity.

IgG är den enda antikroppen som kan passera placentan och detta är oerhört viktigt när det gäller proteinet Rh. Rh är ett protein som finns på röda blodkroppar och ibland har man en mutation så dessa inte syntetiseras, om man har Rh sägs man vara Rh+ och saknar man den är man Rh−. Att ha Rh är den dominanta varianten, och ca 15% av befolkningen i Sverige är Rh−. Nu om två personer får ett barn tillsammans och kvinnan är Rh− och fadern Rh+ så kommer det uppstå ett intressant fenomen på grund av IgGs förmåga att passera placentan. Om det är tvärtom händer inget speciellt. När barnet föds så kan det uppstå skador och barnets blod som normalt är strikt skilt från moderns kan komma i moderns blodcirkulation och introducera Rh-proteinet till systemet. Nu mår barnet bra men kvinnan kommer utveckla antikroppar mot Rh för det är ett kroppsfrämmande protein i moderns ögon. Nu om paret bestämmer sig för att få ett barn till kommer Rh-antikroppar att passera placentan och binda till Rh i barnets erytrocyter, anledningen till att IgG kan passera är så barnets immunsystem kan känna igen organismer som modern har stött på men nu kommer vi skapa en autoimmun situation som kommer leda till missfall. För att undvika detta utför man vad som kallas en Rh-profylax, där man introducerar IgG anti-Rh till en Rh−moder vid sin första och framtida födsel, antikropparna kommer binda till Rh och hindra B-cellerna i modern från att känna igen Rh och skapa en immunitet. Det gäller förstås att ta reda på om modern är Rh-positiv eller inte innan första förlossningen.

Question 29

Hur kan andra immunceller känna igen molekyler märkta med antikroppar?

Answer 29

För att verka på dem finns Fc-receptorer på immunceller som känner igen antikropparna.

Question 30

Beskriv IgM:s utseende och effektorfunktioner.

Answer 30

• IgM är den största antikroppskomplexet, med fem IgM som sitter ihop till ett pentamer.
• Det är vår bästa aktivator av komplement och måste därför vara noggrant reglerad. Bindningsplatsen för komplement är J-kedjan och är dold i mitten av pentameren och kan endast blottas när IgM binder till antigen.
• De är relevanta vid inflammation och ger i princip endast tymosoberoende svar.

Question 31

Antikroppar bildas hos B-celler och de förekommer i två former. Vilka?

Answer 31

Antingen kan de sitta på B-cellens yta och kallar då för B-cells receptor (BCR) eller så är de fria i kroppsvätskor och kallas då antikroppar.

Question 32

När en antigen känns igen av en fri antikropp så skapas immunkomplex, samlingar av antigen som har antikroppar bundna till sig. Immunkroppen är inte nödvändig för att immunceller ska reagera på antigener, men vad har det för fördelar?

Answer 32

immunceller binder lättare till antikroppar än direkt till antigen. Dessutom kan komplement genom att binda till antikroppar verka på komplement-receptorer och öka immuncellers aktivitet. Allt detta kallas opsonisering och kommer från grekiskans ‘göra aptitlig’.

Question 33

I BCR-formen har antikroppen en ytterligare komponent, vilken?

Answer 33

En trans-membranell proteinkedja som förbinder antikroppen till cellmembranet och skickar signaler in i cellen.

Question 34

Vad kommer att ske när vårt VDJ-segment har valts ut?

Answer 34

Transkription kommer att ske, från vårt VDJ segment till den konstanta C-segment som vi vill ha, i B-cellens början är det klass μ och γ. Vi kommer transkribera allt från VDJ till Cγ och med alternativ splicing kommer alla potentiella J-segment som fanns kvar att försvinna och den C-segment vi ville ha att väljas ut.

Question 35

Hur binder de tunga kedjorna till varandra?

Answer 35

Genom disulfi􏰂dbindningar.

Question 36

De tre ‘nedersta’ segmenten på den tunga kedjan och den nedersta på den lätta kedjan i figur 1.10 kallas för de konstanta segmententen. Hur betecknas de? Och vad ger dessa segment upphov till?

Answer 36

CL för den lätta och CH 1, CH 2, och CH 3 för de tunga. Dessa segment ger upphov till antikroppens klass, olika klasser av antikroppar kommer ha betydelse för var och hur antikroppen är verksam speciellt när den interagerar med immunceller.

Question 37

Vilka segment utgör det variabla segmentet? Och vad kommer det ha för funktion?

Answer 37

Den ‘översta’ biten på den lätta och tunga kedjan, ett segment var, kallas för det variabla segmentet och betecknas VL och VH. Det variabla segmentet är den som kommer binda till antigener och kan ha extremt många variationer, därav dess namn.

Question 38

När man pratar om antikroppars bindning till antigen pratar man om affinitet och aviditet. Definiera begreppen.

Answer 38

Affinitet är den bidningsstyrka som en bindande region har till sitt antigen, då dessa bindningar kan brytas och är då en jämnviktsreaktion, och aviditet är totalsumman av affiniteten som ett antikropp har. Av denna anledning ser vi IgM i ett stort pentamer, med totalt 10 bindande regioner får vi ett mycket stort aviditet.

Question 39

Hur många konstanta segment har den tunga kedjan? Och vilka är de?

Answer 39

Den tunga kedjan har 9 olika konstanta segment, dessa är μ,δ,γ1,γ2,γ3,γ4,α1,α2 och ε.

Question 40

Vilka klasser finns hos de lätta kedjorna?

Answer 40

κ och λ.

Question 41

Vad är Fc-regionen?

Answer 41

Om vi klyver antikroppen där alla tre armar i Y-formen möts så kommer vi ha ett långt fragment, ‘stammen’ på Y:et, och två korta fragment. Den långa är hälften av de två tunga kedjorna och de två korta fragmenten är två par av en lätt kedja och halva tunga kedjan. Det längre fragmentet kallas för F_c. F_c kommer vara viktig för antikroppens interaktion med immunceller, för det är här som antikroppen binder till immuncellen och fragmentets klass kommer spela en stor roll för hur antikroppen interagerar.

F_c är den region som binder kroppsegna molekyler, och som vi sa tidigare är detta viktigt för att aktivera immunceller, en annan funktion den har är att kunna aktivera komplement-proteiner. För att F_c ska kunna binda dock krävs det att antikroppen aktiveras, om den alltid kunde binda skulle vi ha konstanta immunreaktioner på ingenting för antigen är inte alltid bundna, så F_ab är essentiell för att F_c faktiskt ska bli aktivt, det är endast när Fab bundit något som F_c kan binda till något annat.

Question 42

Den genetiska informationen för antikroppen är delad i tre gener, i par då en är från modern och en från fadern. Vad kodar de olika generna för?

Answer 42

En gen kodar för hela den tunga kedjan, medan de två andra kodar för λ respektive κ varianterna av den lätta kedjan.

Question 43

Vad är F_ab-regionen?

Answer 43

Fab utgör regionen där antigenen binder, antigen binder i klyftan som bildas mellan V_L och V_H .

Question 44

Vad är complementarity determining regions (CDR)?

Answer 44

Hypervariabla områden på antikroppars variabla regioner

Question 45

Vad sker när en B-cell ska skapa ett nytt variabelt segment på sin lätta och tunga kedja? Beskriv mekanismen.

Answer 45

V(D)J-rekombination. Då kommer en V, en J, och i den tunga kedjans fall ett J, segment att väljas ut och slåss ihop till en VJ, eller VDJ- segment. Rekombinationen sker först så att D och J-segmenten slåss ihop (sker bara hos den tunga kedjan) och sen slås V och (D)J ihop.

När J och D slåss ihop kommer alla D och J-varianter mellan de två utvalda segmenten att raderas ur vårt DNA, och när V och DJ-segmenten enas kommer alla varianter som fanns kvar att raderas de också (se figur 1.13). Från denna logik följer det att när rekombinationen är avslutad så kan vi ha V och J-segment som inte blev utvalda men som kommer ligga kvar och inte vara verksamma.

Question 46

Vad är anledningen till att antikroppar har två bindningsställen?

Answer 46

Anledningen till detta är att när ett antikropp binder till en antigen aktiveras dess Fc så antikroppen binder till en immuncell, med två bindningsställen är chansen större att minst en region är bunden än om bara en bindningsställe fanns så chansen för att aktivera antikroppen ökar.

Question 47

När antikroppar är membranbundna (gäller alla antikroppar) är de strikt monomera. Man när de är fria i kroppsvätskor så kan de anta olika strukturer, vilka?

Answer 47

• IgD, IgG och IgE är monomerer och färdas fria
• IgA är en dimer, de binder parvis med varandra med en J-kedja
• IgM bildar ett pentamer, fem IgM som sitter ihop i en jättestruktur med en J-kedja som sticker ut i mitten.