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1

Définition du lupus érythémmateux disséminé (=LED) : 

Le lupus érythémateux disséminé (LED) ou lupus systémique est une maladie systémique auto-immune :

  •  systémique car il peut toucher plusieurs organes ;
  •  auto-immune car cette maladie est secondaire à une activation du système immunitaire contre les antigènes du soi.

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Physiopathologie du LED (= Lupus érythémateux disséminé) :  

Le LED s’accompagne d’une hyperactivité lymphocytaire T et B conduisant à la production d’auto-anticorps dirigés contre de nombreux auto-antigènes, intracellulaires pour la plupart. 

-  La liaison des auto-anticorps aux antigènes cibles s’effectue soit dans les tissus où l’antigène est présent soit forme des complexes immuns circulants se déposant secondairement dans les organes cibles. Ces processus inflammatoires sont responsables des lésions tissulaires.

=>  Des facteurs génétiques, hormonaux et environnementaux contribuent au déclenchement et à l’entretien de la maladie.

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Facteurs de risque de LED : 

- Facteurs génétiques :  Le risque de développer un lupus chez un jumeau monozygote d’un malade lupique est de 30-50 %.

=> Le lupus systémique n’est pas monogénique. Plusieurs gènes ou loci ont été impliqués.

 

- Facteurs hormonaux
 En témoignent : la prévalence féminine, le rôle déclenchant de la grossesse ou des traitements inducteur de l’ovulation et de la pilule œstroprogestative.

 

- Facteurs environnementaux : Il s’agit du rôle déclenchant de certains médicaments, des rayons ultraviolets, voire de certaines infections virales.

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Epidémiologie du LED : 

  • Rang 
  • Fréquence 
  • Incidence 
  • Prévalence 
  • Incidence et prévalence de  l'atteinte rénale 
  • Sex ratio 
  • Terrain 
  • Ethnie 

- Le LED est une des connectivites les plus fréquentes

- mais demeure une maladie rare :

- incidence du lupus 4 pour 100 000/an ;

- prévalence du lupus 40 pour 100 000 ;

- incidence de l’atteinte rénale 0,4 pour 100 000/an ;

- prévalence de l’atteinte rénale 4 pour 100 000.

- Le LED survient 9 fois sur 10 chez la femme.

- Il débute généralement chez la femme en période d’activité ovarienne (fréquence maximum entre 10 et 40 ans).

-La prévalence est plus élevée chez les sujets non caucasiens (noirs et asiatiques).

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Diagnostic du LED : 

= 4 Critères de l’ARA ou néphropathie lupique démontrée par la PBR + FAN et/ou anti-ADN

 

=> Le diagnostic repose sur un faisceau d’arguments clinico-biologiques

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Critères diagnostics de l'ACR : (11) 

1) Éruption malaire en aile de papillon.

2) Éruption de lupus discoïde.

3) Photosensibilité.

4) Ulcérations buccales ou nasopharyngées.

5) Polyarthrite non érosive.

6) Pleurésie ou péricardite.

7) Atteinte rénale : protéinurie > 0,5/j ou cylindres d’hématies ou de leucocytes.

8) Atteinte neurologique : convulsion ou psychose.     

9). Atteinte hématologique :

  •  anémie hémolytique,
  •  ou leucopénie < 4 000/mm3 à 2 reprises,
  •  ou lymphopénie < 1 500/mm3 à 2 reprises, y ou thrombopénie < 100 000/mm3.

10. Auto-anticorps :

  •  anti-ADN,
  •  ou anti-Sm,
  •  ou anticoagulant circulant de type lupique ou anticorps anti-cardiolipine
  • ou fausse sérologie syphilitique (VDRL+ et TPHA-).

11. Présence de FAN (sans médicament inducteur).

 

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Manifestations cutanées du LED : +  prévalence : 

- Dans : 50-80% des cas.

=> Elles inaugurent l’affection une fois sur quatre.

On distingue les lésions cutanées du LED (lupus aigu et lupus subaigu) des lésions du lupus cutané chronique (lupus discoïde, lupus tumidus, lupus engelure et paniculite lupique) qui est une maladie essen- tiellement dermatologique.

 

- Les lésions cutanées du lupus érythémateux disséminé : 

* Éruption érythémateuse ou maculo-papuleuse, finement squameuse, non prurigineuse, prédominant sur les zones exposées (visage, décolleté, membres). L’éruption malaire en vespertilio (chauve-souris) ou en ailes de papillon est la manifestation cutanée la plus évocatrice du LED.

* Une alopécie diffuse plus ou moins marquée avec cheveux fins et fragiles est fréquente.

* Ulcérations buccales, génitales.

* Signes de vascularite ou de thrombose (SAPL) : purpura, nécrose distale des extré- mités, livédo, ulcère...

 

Les lésions cutanées du lupus chronique (non systémique),

* Ex : Lupus discoïde : érythème circonscrit avec un aspect papulo-squameux en périphérie et dont le centre subit une évolution atrophique. 

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Signes histologiques de l 'atteinte cutanée du LED : 

=> Figure 1B  page 186 : 

L’immunofluorescence directe permet de mettre en évidence des dépôts d’IgG et de complément à la jonction dermo-épidermique dans 50-100 % des cas lorsque la biopsie est réalisée en peau malade, et dans 50 % des cas en peau saine non exposée. En peau saine, cet examen est très discriminatif et peut-être un outil du diagnostic (figure 1B).

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Manifestations articulaires du LED : + prévalcne : 

=> Elles sont retrouvées dans 90-100 % des cas.

=>  Il peut s’agir de simples arthralgies (25 %) ou d’arthrites vraies (71 %) :

- polyarthrite ou oligoarthrite souvent bilatérale et symétrique avec par ordre de fréquence : main interphalagienne proximale > métacarpo-phalangienne, (Inter- phalagienne distale possible) > poignet > genoux > chevilles > coudes > épaules ;

- les déformations sont rares ; elles sont dues à des luxations (et non à une destruc- tion) qui peuvent simuler celles de la polyarthrite rhumatoïde (mains de Jaccoud) ;

=> les radiographies ne montrent pas de destructions articulaires.

-  Ténosynovites et ruptures tendineuses.

- Ostéonécroses aseptiques.

-  Myosite/myalgies.

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Prévalence de l'atteinte r éanel du LED: 

La fréquence de l’atteinte rénale est estimée entre 10 et 20 % en France (variabilité géographique avec plus de 50 % en Asie ou en Amérique Centrale).

Dans 99 % des cas, l’atteinte rénale du lupus est glomérulaire.

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Signes cliniques de l'atteinte  rénale  du  LED + dépistage  : 

=>  L’atteinte rénale est le plus souvent asymptomatique. Sa détection est basée sur la recherche d’une protéinurie qui doit être systématiquement recherchée par une bandelette urinaire ou une évaluation du rapport protéinurie/créatininurie sur échantillon d’urine tous les 6 mois au cours du suivi d’une maladie lupique.

-  Dans 50 % des cas, l’atteinte rénale apparaît au cours de la première année de la maladie. Parfois, elle est inaugurale.

=> Il faut rechercher systématiquement une maladie lupique lorsqu’un syndrome glomérulaire est découvert chez une femme en période d’activité ovarienne +++.

-  La fréquence de l’atteinte rénale est accrue au cours de lupus présentant des signes d’activité immunologique (titres d’anticorps anti-ADN ou anti-nucléosomes élevés, hypocomplémentémie de consommation par la voie classique : baisse du C4, du C3 et du CH50).

- Le tableau comporte une protéinurie glomérulaire (parfois minime : significative dès 0,5 g/g de créatininurie ou 0,5 g/j).

-  Dans 30 % des cas, la glomérulopathie lupique est révélée par un syndrome néphrotique presque toujours impur (hématurie et/ou HTA et/ou insuffisance rénale).

- L’hématurie microscopique est inconstante.

- Une insuffisance rénale rapidement progressive peut survenir voire un syndrome deglomérulonéphrite rapidement progressive.

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indication de la ponction biopsie rénale  dans  le LED  : 

Au cours d’une maladie lupique, la présence :

-  d’une protéinurie isolée ≥ 0,5 g/j (ou 0,5 g/g de créatininurie)

- d’une hématurie microscopique associée à une protéinurie ;

- d’un syndrome néphrotique ;

- d’une insuffisance rénale ;

=> doit faire réaliser une ponction biopsie rénale (PBR). La PBR permettra d’identifier l’une des 6 classes de GN lupique. Chaque classe de GN lupique a un pronostic et un traitement différent.

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Classifcaition des GN lupiques : (6 classes) : 

=> Tableau 1 page 188

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Définition des corps hématoxyliques de Gross : 

Les corps hématoxyliques de Gross : rarement trouvés et seulement dans les cas florides, c’est la seule lésion pathognomonique du lupus.

= Ce sont des débris nucléaires dans les zones de prolifération.

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Définition des dépots immuns : 

Les dépôts immuns sont des complexes immuns contenant de l’IgG+++, IgM, IgA, C3, C4, et C1q. Ils sont identifiés par l’immunofluorescence.

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Définition de l'aspect en wire-loops : 

Aspect en wire-loops : lorsque les dépôts sous-endothéliaux (ou endo-membraneux) sont abondants, ils épaississent la paroi capillaire, donnant un aspect d’anses de fil de fer (wire-loops en anglais) (Figure 4A et D).

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Classification des GN lupiques en fonction de la localisation des dépots immuns : 

Les dépôts immuns sont toujours mésangiaux : 

- seuls dans les classes I et II ; Figure 3B ,

- ± sous-endothéliaux (wire loops) = classes IIIA et IVA ; Figure 4A et B 

- ± intracapillaires (pseudo-thrombi-intracapillaires) = classes IIIA et IVA

- ± extramembraneux. = classe V ; figure 3D 

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Lésions actives des GN lupiques : 

prolifération endo-capillaire (Figure 4C), croissant cellulaire (Figure 4D), corps hématoxyliques de Gross, nécrose fibrinoïde, dépôts sous-endo- théliaux (aspect en wire-loops (Figure 4A et D) ± pseudo-thrombi intra-capillaires).

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Lésions chroniques des GN lupiques : 

croissant fibreux, glomérulosclérose = cicatrice des lésions actives.

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Calssficiations des GN lupiques en fonction des lésions actives ou chroniques : 

La détection de lésions actives ou chroniques fait classer la GN lupique en classe III ou IV.

- Si moins de 50% des glomérules sont concernés il s’agit d’une classe III,

- si 50% ou plus le sont il s’agit d’une classe IV.

- S’il n’y a que des lésions actives il s’agit d’une classe IIIA ou IVA,

- s’il n’y a que des lésions chroniques il s’agit d’une IIIC ou d’une IVC,

- si des lésions actives et chroniques co-existent il s’agit d’une IIIA/C ou d’une IVA/C.

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Les lésions hgroniques d'une GN d'une calsses IV sont segmentaires ? 

=> FAUX pas toujours : Pour les GN classes IV, l’atteinte par les lésions actives ou chroniques peut être segmentaire (S ; une partie du glomérule), globale (G ; l’ensemble du glomérule).

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Définition des GN classse V pures et associées : 

- Les GN classes V peuvent être « pures » avec des dépôts extramembraneux (et tout au plus une atteinte mésangiale) (figure 3C et 3D)

 

- Les GN classe V peuvent aussi être combinées à des GN classes III ou IV, on parle de GN classe III+V ou IV+V,

=> leur pronostic et leur traitement sont alors ceux des III et IV 

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Ttt des GN lupiques  : 

-Seules les GN avec des lésions actives (IIIA, IIIA/C, IVA, IVA/C) nécessitent un traitement d’induction puis un traitement d’entretien.

=> Les GN de classe IIIC et IVC ne nécessitent pas de traitement spécifique.

- Le traitement d’induction a pour objectif la rémission définie par la disparition de l’insuffisance rénale et de la protéinurie.

- Le traitement d’entretien a pour objectif la prévention des récidives.

=>  Mycophénolate Mofétil et cyclophosphamide : une information concernant les risques tératogènes du produit et la nécessité d’une contraception efficace sont obligatoires.

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Critères  de  mauvais p ronostic rénal : (7- 

- début avant 15 ans ;

- sujet non caucasien ;

- classe IIIA et IVA en l’absence de traitement ; 

- lésions chroniques sévères à l’histologie ;

- insuffisance rénale initiale ;

- non-réponse au traitement : persistance des signes de néphropathie (persistance de la protéinurie) ; 

- rechute rénale.

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Evolution de la GN lupiques :

- 20-25 % des néphropathies lupiques évoluent vers l’insuffisance rénale terminale.

-  La mortalité associée aux GN de classe III et IVA est de moins de 15 % à 10 ans (elle était de plus de 80 % à 2 ans à la fin des années 60).

- Le lupus « s’éteint » le plus souvent après le début de l’épuration extrarénale.

=> La récidive sur le greffon rénal est rare (< 5 %).

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Manifestations neuropsychiatriques du LED : + diagnsotic + DD 

-  Crise convulsive motrice généralisée.

-  Déficits moteurs centraux (hémiplégie, monoplégie), myélite transverse.

-  Atteinte des nerfs crâniens.

-  Neuropathies périphériques, plus rares : mono/multinévrite, polynévrite, syndrome de Guillain-Barré.

- Méningite aseptique.

-  Troubles psychotiques et autres manifestations psychiatriques (syndrome dépressif, anxiété...).

=> Le diagnostic des atteintes neurologiques centrales est clinique le plus souvent. La PL montre des anomalies dans un tiers des cas (hyperprotéinorachie, présence de lymphocytes ou polynucléaires en nombre modéré, parfois hypoglycorachie sans infec- tion). Les lésions de vascularite cérébrale peuvent être mises en évidence par l’IRM.

=> Les diagnostics différentiels principaux sont les atteintes neurologiques centrales du syndrome des APL (SAPL) et les complications infectieuses des traitements.

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Manifestation cardiovasculaire du LED : 

- Péricardite (sérite) (20 % des cas), très corticosensible.

- Myocardite : trouble du rythme, trouble de la conduction, insuffisance cardiaque.

- Endocardite : endocardite dite de Liebmann et Sacks. Très souvent associée à la présence d’anticorps anti-phospholipides (APL). Elle peut se traduire par un souffle vasculaire. Elle peut se compliquer d’une greffe oslérienne.

- HTA, surtout en cas d’atteinte rénale du lupus ou du syndrome des APL.

- Syndrome de Raynaud (20-30 % des cas).

- Phlébo-thromboses, compliquant un SAPL, un syndrome néphrotique, ou une autre thrombophilie.

- Athérosclérose accélérée favorisée par la corticothérapie, le syndrome inflammatoire, voire les anticorps anti-phospholipides, voire le lupus lui-même. Survient après plusieurs années d’évolution de la maladie. L’insuffisance coronarienne est au premier plan.

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Manifestations respiratoires du LED : 

-  Pleurésie (sérite) (25-50 %) : exsudative et lymphocytaire ; très corticosensible, doit faire éliminer une origine infectieuse ou une embolie pulmonaire.

- Pneumonie lupique non infectieuse (très rare).

- Hémorragie intra-alvéolaire.

-  HTA pulmonaire.

-  Embolie pulmonaire en cas de SAPL associé.

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Manifestationo digestif du LED : 

- Ascite (sérite),

- pancréatite,

- perforation intestinale par vascularite mésentérique,

- cholécystite acalculeuse.

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Manifestations hématologiques du LED : 

- Adénopathies (20-60 %), splénomégalie (10-20 %).

- Anémie :

  •  inflammatoire le plus souvent ;
  •  hémolytique avec Coombs positif (rare) ;
  •  microangiopathie thrombotique (très rare) ; 
  •  érythroblastopénie (très rare).

-  Leucopénie (20-80 %) ; Le plus souvent il s’agit d’une lymphopénie.

-  Thrombopénie :

  •  aiguë, périphérique :  auto-immune avec test de Dixon positif,  microangiopathie thrombotique (très rare) ; 
  • chronique au cours du SAP

-  Syndrome d’activation macrophagique.