217-317- Atteintes rénales du myélome et amylose AL Flashcards Preview

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Flashcards in 217-317- Atteintes rénales du myélome et amylose AL Deck (44)
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1

Physiopathologie générale du  myélome :

Le myélome est une affection liée à une prolifération plasmocytaire monoclonale. Elle se caractérise par une infiltration plasmocytaire de la moelle osseuse responsable de la synthèse d’une immunoglobuline monoclonale complète ou incomplète.

=> L’atteinte rénale est fréquente au cours du myélome et la persistance d’une insuffisance rénale impacte fortement la survie des patients.

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3 tableaux d'atteinte rénales spécifiques peuvent etre individualisés chez l es patients porteurs d'une gammapathie monoclonale : 

- Insuffisance rénale aigue avec proteinurie faite de chaines lègéres d'immunoglobuline 

 

- Proteinurie glomérulaire, constituée principalement d'albumine : 

  • Amulose AL 
  • Maladie des dépots d'immunoglobulines monoclonales (rare) 

 

- Syndrome d e Fanconi = tubulopathie proximale : rare

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Epidémiologie de l 'insuffisance rénaleau cours du myélome  :

  • Fréquence
  • Prévalence 

- complication fréquente du myélome, s

- Survenant chez environ la moitié des patients au cours de l’évolution de la maladie.

=> Elle est présente chez 30 à 40 % des malades au diagnostic, et jusqu’à 10 % ont d’emblée une insuffisance rénale sévère nécessitant la dialyse.

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Complication rénale du myélome la plusf réquente : 

= NCM = néphropathie  à cylindres  myélomateux= tubulopathie myélomateuse 

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Physiopathologie de la NCM (=néphraphatie à xylindres myélommateux) = tubulopathie myélomateuse :  

Elle est liée à la précipitation intratubulaire de chaînes légères d’immunoglobuline monoclonale (sans surreprésentation d’un isotype particulier de chaîne légère).

=> Elle s’observe plus souvent au cours des myélomes à chaînes légères et des myélomes à IgD.

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Signes cliniques  de la NCM = tubulopathie myélomateuse :  

=> insuffisance rénale aiguë, volontiers révélatrice du myélome.

- une insuffisance rénale aiguë souvent sévère et « nue »

- l’absence d’hématurie, d’hypertension artérielle ou d’œdèmes ;

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Signes biologiques d'une NCM = tubulopathie myélomateuse : 

- une protéinurie importante (supérieure à 2 g/j), constituée essentiellement de chaînes légères d’immunoglobuline ;

- une électrophorèse des protides urinaires qui met en évidence un pic étroit dans la zone des globulines et l’albuminurie représentant typiquement moins de 10 % des protéines urinaires.

=> La présence d’une albuminurie supérieure à un gramme par jour doit faire remettre en cause le diagnostic et rechercher une atteinte glomérulaire associée (maladie de dépôts de chaînes légères monoclonales de type Randall ou plus rarement amylose AL) ;

-  Les chaînes légères d’immunoglobulines dans les urines ne sont pas ou mal détectées par les bandelettes urinaires réactives. La dissociation entre une protéinurie détectée par le dosage pondéral des protéines urinaires et une bandelette réactive négative doit faire évoquer la présence chaînes légères dans les urines.

 

- L’immunofixation des protéines sériques et urinaires est indispensable pour identifier l’immunoglobuline monoclonale sécrétée dans le sérum, confirmer la présence de chaînes légères monoclonales et en préciser l’isotype. Elle doit être complétée par le dosage néphélométrique des chaînes légères libres sériques qui permet d’orienter rapidement le diagnostic et d’évaluer la réponse au traitement.

=> Le diagnostic de NCM est peu probable si le taux de chaînes légères libres sériques est inférieur à 500 mg/L.

 

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diagnostic du myélome :

=> critères CRAB :

- C = hypercalcémie ;

- R = insuffisance rénale ;

- A = anémie ;

- B = atteinte osseuse (bone)].

 

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Facteurs favorisant la précipitation de chaines légères dans la NCM = tubulopathie myélomateuse : (5) 

– Hypercalcémie

– Déshydratation extracellulaire, quelle qu’en soit la cause (fièvre, diarrhée, vomissements, traitement diurétique...)

– Infections

– Prescription de médicaments néphrotoxiques (aminosides) ou de médicaments modifiant l’hémodynamique rénale (anti-inflammatoires non stéroïdiens, inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, chez un patient déshydraté)

– Produits de contraste iodés (rare)

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Indications de la biopsie rénale dans la NCM = tubulopathie myélomateuse : 

=> La biopsie rénale ne doit pas être systématique

=> La biopsie rénale est indiquée dans les circonstances suivantes :

 

- en cas de suspicion de dépôts tissulaires de chaînes légères monoclonales (amylose AL ou maladie de dépôts de chaînes légères de type Randall). Ces maladies sont évoquées devant une albuminurie supérieure à 1 g/j et la présence de manifestations extrarénales évocatrices. Il est donc recommandé, en cas de susp cion d’une maladie liée au dépôt d’immunoglobuline monoclonale et notamment d’une amylose, de réaliser dans un premier temps la biopsie d’un tissu facilement accessible (glandes salivaires, graisse péri-ombilicale, muqueuse digestive). Si cette biopsie est négative, la biopsie rénale est alors indiquée ;

 

- en l’absence de facteur favorisant la NCM ou dans les situations pathologiques complexes (administration de produits néphrotoxiques, sepsis...).

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Signes histologiques à  la PBR de NCM = tubulopathie myélomateuse : 

des cylindres qui obstruent la lumière des tubes distaux et collecteurs. Ils sont particuliers par leur caractère polychromatophile après coloration au trichrome de Masson, par leur aspect fracturé et par leur association à une réaction giganto-cellulaire de contact ;

- des altérations de l’épithélium tubulaire ;

- souvent une fibrose interstitielle plus ou moins importante.

+ L’étude de la biopsie rénale en immunofluorescence montre habituellement la fixation, au niveau des cylindres, de l’anticorps reconnaissant la chaîne légère monoclonale (c’est-à- dire anti-kappa ou anti-lambda).

 

=> Figure 1 page 265

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Tttt symptomatiques de la NCM = tubulopathie myélomateuse : 

Les mesures symptomatiques sont une urgence médicale. Pour limiter la précipitation des chaînes légères dans les urines, il faut :

- rétablir une volémie normale ;

- supprimer tous les facteurs favorisant (tableau 1) ;

- assurer le maintien d’une diurèse abondante et alcaline (pH urinaire supérieur à 7 sur tout le nycthémère).

=> Le maintien d’une diurèse abondante permet de diluer les chaînes légères libres présentes dans les urines.

+ L’alcalinisation des urines permet d’augmenter la solubilité de la protéine de Tamm-Horsfall ou uromoduline (protéine synthétisée par les cellules de la branche large ascendante de Henle se liant aux chaînes légères pour former des cylindres myélomateux).

 

+ Ttt symptomatique de l'insuffisance rénale L’hémodialyse en urgence est indiquée devant une insuffisance rénale aiguë mal tolérée. 

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Ttt curatif de la NCM = tubulopathie myélomateuse pour réduire rapidement la production des chaines légeres : 

La chimiothérapie en urgence : 

- l’utilisation de dexaméthasone à forte dose par voie orale, du fait de son action anti-inflammatoire et de sa rapidité d’action sur la production des chaînes légères monoclonales ;

- associée préférentiellement à un agent qui ne nécessite pas d’adaptation à la fonction rénale : bortezomib (action synergique avec la dexamethasone), thalidomide. L’utilisation d’un alkylant est possible : le cyclophosphamide doit être préféré au melphalan dont la dose est à adapter à la fonction rénale ;

-Après rémission hématologique : un traitement intensif par melphalan haute dose suivi d’une autogreffe de cellules souches hématopoiétiques est envisageable chez les patients jeunes et dont l’insuffisance rénale a régressé ;

=> la surveillance de la réponse au traitement repose sur l’évaluation du pic sur l’électrophorèse des protéines sériques et le dosage des chaînes légères libres sériques par néphélométrie.

 

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Pronostic de la NCM = tubulopathie myélomateuse : 

- La persistance d’une insuffisance rénale chronique, a fortiori terminale, demeure cependant un facteur pronostique péjoratif majeur.

 

- Pour ce qui est du pronostic rénal, une amélioration significative de la fonction rénale est observée dans 60 % des cas environ.

=> Elle peut être lente, retardée de plusieurs mois. Elle dépend essentiellement de l’obtention rapide d’une réponse hématologique avec le traitement (appréciée au mieux par la réduction de la concentration sérique des chaînes légères libres), et de la sévérité de l’atteinte rénale initiale.

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Critères du Syndrome de Fanconi : (7) 

– Glycosurie normoglycémique

– Hypouricémie par fuite urinaire

– Diabète phosphaté source d’ostéomalacie à long terme

– Amino-acidurie généralisée

– Acidose métabolique tubulaire proximale (type 2)

– Hypokaliémie avec kaliurèse inadaptée

– Insuffisance rénale lentement progressive dans un cas sur deux

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Etiologie à rechercher devant un syndrome de Fanconi : 

 La découverte d’un syndrome de Fanconi même incomplet chez un adulte doit faire rechercher une prolifération plasmocytaire associée :

- gammapathie monoclonale isolée (le plus souvent kappa)

- ou myélome, habituellement de faible masse tumorale.

=>  Le syndrome de Fanconi révèle habituellement la prolifération plasmocytaire ou précède sa découverte de plusieurs mois ou années.

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Signes cliniques principaux du syndrome de Fanconi : 

Les douleurs osseuses secondaires à l’ostéomalacie par fuite urinaire de phosphate et l’existence d’une insuffisance rénale chronique lentement évolutive sont les modes de découverte habituels du syndrome de Fanconi.

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Signes histologiques du syndrome de  Fanconi :

 Les lésions histologiques affectent essentiellement les cellules tubulaires proximales, site de réabsorption des chaînes légères et de leur dégradation dans les lysosomes.

=> Dans la majorité des cas, le diagnostic histologique est porté devant la mise en évidence de cristaux faits de chaînes légères (le plus souvent kappa) dans le compartiment endo-lysosomal des cellules tubulaires proximales.

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Ttt du syndrome d e Fanconi associé au myélome : 

Le traitement repose sur des mesures symptomatiques (supplémentation en phosphore et vitamine D, correction de l’acidose métabolique) et la chimiothérapie ciblant le clone plasmocytaire sous-jacent.

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Physiopathologie de l'insuffisance r éanle fonctionnelle dans le  mmyélome + prise en charge : 

=> L’hypercalcémie aiguë qui accompagne volontiers les myélomes avec atteinte osseuse sévère peut entraîner un syndrome polyuro-polydipsique sévère, susceptible de se compliquer d’une déshydratation extracellulaire et d’une hypovolémie. Cette hypovolémie peut se compliquer d’une insuffisance rénale fonctionnelle parfois révélatrice du myélome.

 

=> La correction de la déshydratation extracellulaire et de l’hypercalcémie entraîne le retour à la normale de la fonction rénale.

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Comorbité  de l'amylose  : (2) 

- Dans moins de 20 % des cas, le myélome est associé à une amylose dite AL (pour Amyloidosis Light-chain).

- Dans la majorité des cas, l’amylose AL complique une gammapathie monoclonale dite «bénigne» (MGUS : monoclonal gammathy of unknown significance).

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Physiopathologie de  l'amylose : 

L’amylose AL se caractérise par le dépôt extracellulaire d’un matériel protéique composé de chaînes légères monoclonales (le plus souvent lambda) et d’autres protéines (composant amyloïde P), organisé en feuillets β-plissés formant des fibrilles.

- Il s’agit le plus souvent d’une maladie multisystémique, pouvant toucher tous les organes à l’exception du cerveau. 

- Il existe également des formes localisées d’amylose AL (sphère ORL, poumons, voies urinaires notamment), liées au dépôt de chaînes légères monoclonales près de leur lieu de synthèse par un clone focal de cellules plasmocytaires ou lymphomateuses. L’évolution vers une amylose systémique est exceptionnelle et le pronostic généralement favorable.

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Epidémiologie de l'amylose  AL :  

  • Incidence 
  • Fréquene
  • Sex ratio 
  • Age  moyen  

- L’amylose AL systémique est une maladie rare

- l’incidence est estimée entre 6 et 10 cas par million d’habitants et par an.

- Comme dans le myélome, il existe une prédominance masculine modérée

- l’âge moyen au diagnostic est proche de 65 ans.

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Médiane de survie de l'amylose AL sans  traitement : 

Le diagnostic d’amylose AL est souvent retardé du fait des symptômes parfois très divers et souvent peu spécifiques. Il doit cependant être effectué précocement, car sans traitement, la médiane de survie ne dépasse pas 12 mois.

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Manifestations  cliniques de l'amylose  AL : 

-  SIgnes rénaux

- Atteinte cardiaque = facteur pronostic majeur 

- Atteinte du tractus gastro-intestinal 

- Infiltration de la rate s’accompagnant parfois de signes d’hyposplénisme sur le frottis sanguin (corps de Howell-Joly) et peut être responsable d’une hyperplaquettose.

- L’atteinte pulmonaire est responsable d’une pneumopathie interstitielle, souvent associée à une atteinte cardiaque. Elle peut entraîner une insuffisance respiratoire rapidement progressive. Il existe des formes nodulaires isolées souvent asympto- matiques correspondant à des amyloses AL localisées sans évolution systémique.

- Atteinte neurologique 

- Manifestation articulaires 

- L’infiltration des ceintures musculaires, = hypertrophie d’allure « pseudo-athlétique » d’installation progressive.

-  L’infiltration de la muqueuse buccale entraîne une sécheresse buccale et une modification du goût pouvant aller jusqu’à l’agueusie complète, entraînant alors une limitation de l’alimentation et un amaigrissement.

- L’atteinte cutanée : d’ecchymoses, de papules, de nodules et de plaques atteignant en général la face et la partie supérieure du tronc, plus rarement de lésions bulleuses. Le purpura périoculaire est fréquent et très évocateur du diagnostic d’amylose AL systémique.

-  L’atteinte des glandes endocrines peut se manifester par un goitre, une insuffisance thyroïdienne ou surrénalienne.

+  L’amylose AL est associée à un risque de complications hémorragiques potentiellement graves, secondaires à l’infiltration vasculaire, à un déficit en facteur X (plus rarement V ou IX) ou encore à une fibrinolyse accrue.

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Signes  rénaux de l'amylose : 

L’atteinte rénale est la plus fréquente des manifestations de l’amylose AL (environ 70 % des patients).

=> Souvent révélatrice, elle se manifeste généralement par une protéinurie volontiers de rang néphrotique.

 

=> Tableau  3 page 268 

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Signes cardiaques de l'amylose : + diagnostic  

=> L’atteinte cardiaque constitue le facteur pronostique majeur.

-Elle est présente chez 60 % des patients au moment du diagnostic.

-Il s’agit d’une cardiomyopathie hypertrophique restrictive, se manifestant initialement par une asthénie et une dyspnée d’effort croissante.

-  Elle évolue vers une insuffisance cardiaque restrictive avec adiastolie.

- Elle s’accompagne d’anomalies de la conduction et de troubles du rythme auriculaire et ventriculaire qui doivent être recherchés par holter rythmique.

=> Le diagnostic repose sur l’association de signes électrocardiographiques caractéristiques, microvoltage prédominant sur les dérivations périphériques et ondes Q de pseudonécrose dans les dérivations précordiales, et échographiques. Celles-ci se caractérisent typiquement par un aspect brillant, granité du muscle cardiaque et une hypertrophie concentrique des parois (septum interventriculaire), associé à une péricardite et à une dilatation de l’oreillette gauche. Le diagnostic précoce de l’atteinte cardiaque est possible grâce à des techniques sensibles, telles que l’étude de la déformation longitudinale du cœur (2D strain) et l’IRM cardiaque.

+ La mesure des concentrations sériques de troponine et du peptide natriurétique B (BNP) ou de la fraction N terminale de la prohormone (NT-proBNP) permet d’évaluer la gravité et d’établir un score pronostique. Les dépôts amyloïdes intéressent parfois les artères coronaires, se manifestant par des symptômes d’insuffisance coronarienne ou un infarctus myocardique.

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Atteinte du  tractus  gastro  instinal de l'amylose AL : 

- dans plus de 80 % des biopsies de muqueuse gastrique ou rectale.

- Souvent asymptomatique, elle peut se traduire par des troubles de la motilité digestive (parfois aggravés par une neuropathie autonome), une malabsorption, des perforations, des hémorragies ou une obstruction intestinale.

- Une macroglossie est présente dans 15 % des cas, 

-  L’hépatomégalie est un symptôme initial dans 30 % des cas, fréquemment associée à une élévation isolée des phosphatases alcalines et des gammaGT, sans ictère et sans symptômes d’insuffisance hépatocellulaire.

=> Il existe une forme rare d’atteinte hépatique avec ictère cholestatique de pronostic extrêmement sévère.

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Atteinte neurologique de l'amylose  : 

- présente chez environ 20 % des patients.

- Il s’agit le plus souvent d’une polyneuropathie périphérique sensitivomotrice douloureuse, touchant en premier la sensibilité thermo-algique, d’aggravation progressive et ressemblant à la neuropathie diabétique.

-  L’association à un syndrome du canal carpien est fréquente.

- Une neuropathie autonome responsable d’hypotension orthostatique souvent extrêmement invalidante, d’une perte de la sudation, de troubles gastro-intestinaux, d’un dysfonctionnement vésical et d’impuissance. Elle peut être isolée ou associée à la neuropathie périphérique.

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Manifestation articulaire de l'amylose AL : 

- Installation progressive d’une polyarthropathie bilatérale et symétrique intéressant poignets, doigts, épaules et genoux.

- Des déformations digitales par infiltration des gaines tendineuses et la présence de nodosités sous-cutanées périarticulaires, responsables au niveau des épaules de l’aspect en « épaulette », sont évocatrices.