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Infeção > Antivíricos > Flashcards

Antivíricos Flashcards

1
Q

Quais os vários tipos de vírus em função do seu material genético?

A

Podem ter:

1) DNA
2) RNA:
- > molécula circular
- > molécula dupla

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2
Q

Qual a maior diferença entre antivíricos e antibióticos a nível de espectro?

A

Os antivíricos estão geralmente associados a um só tipo de vírus:
1 antivírico- 1 vírus

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3
Q

Quais as excepções de antivíricos que podem ser usados contra mais que um tipo de vírus?

A

Os fármacos usados contra o VIH também podem ser usados para combater a Hepatite B;
O grupo de fármacos para tratar Virus Herpes

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4
Q

Qual a causa da dificuldade em arranjar alvos com toxicidade selectiva para as células infectadas nos antivíricos?

A

Esta dificuldade deve-se ao facto dos vírus incorporarem o nosso genoma, ribossomas, enzimas, etc.. para se reproduzirem.

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5
Q

Qual a abordagem para controlar a disseminação de doenças virais?

A

Medidas de saúde pública e vacinação;

Medidas sintomáticas também: isolar do pessoas do contacto com populações de risco (idosos, imunodeprimidos)

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6
Q

Ciclo de vida de um vírus

A

1) ligação do vírus ao receptor da membrana da célula hospedeira;
2) entrada para dentro da célula hospedeira;
3) descapsidação;
4) tradução do material genético;
5) replicação do genoma: fosforilação dos ácidos nucleicos;
6) formação de novos viriões;
7) libertação do vírus;

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7
Q

Qual a principal terapêutica numa infeção viral?

A

Reforço do sistema imune

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8
Q

Quais as várias classes farmacológicas de antivíricos?

A

1) inibidores da adesão e entrada;
2) inibidores da descapsidação;
3) inibidores da neuraminidase;
4) inibidores da expressão genética;
5) inibidores da replicação do genoma viral- inibidores da polimerase:
a) análogos nucleosídicos;
b) análogos não nucleosídicos;
6) inibidores da replicação do genoma viral- outros mecanismos:
a) inibidores da integrase;
b) inibidores NS5A;
7) inibidores da maturação do vírus: inibidores das proteases

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9
Q

Inibidores da adesão e entrada: exemplos?

A

Maraviroc

Enfuvirtide ou T-20

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10
Q

Inibidores da adesão e entrada

A
  • Medidas “preventivas”

* Não necessitam de entrar na célula para funcionar.

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11
Q

Maraviroc

A

• Inibidor da adesão e entrada
• Antagonista do receptor das quimiocinas CCR5 (proteína que se encontra na membrana do hospedeiro): essencial para estabelecer a ligação entre o vírus e a célula e permitir a invasão. (co-receptor na célula TCD4+)
• Indivíduos com deleção do gene para CCR5 são resistentes a infeção por
VIH.
• Não ativo contra estirpes do VIH com tropismo para o CXCR4
• Usos: VIH em associação com outros antirretrovíricos quando níveis
indetetáveis de vírus com tropismo para o CXCR4.
• RA: perturbações GI e CNS
• resistência: tratamento prolongado leva a tropismo pelo CCR4 e CXCR4: daí não se usar isoladamente e só em última linha.

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12
Q

Enfuvirtide ou T-20

A

• Inibidor da adesão e entrada
• Peptídeo; estruturalmente semelhante/análogo a gp41 (medeia a fusão
membranar): mimetiza e impede a acção da gp 41 do vírus, que é uma macromolécula responsável por criara um canal de passagem para a entrada do vírus
• administração subcutânea 2 vezes/dia  pouco uso clínico e baixa adesão

• há formação de ligações covalentes que impede alterações conformacionais, não havendo formação de poro.
•Usos: VIH em associação com outros antirretrovíricos quando fármacos de
1ª linha falharam.
• RA: Pneumonia bacteriana, reações de hipersensibilidade, reações locais, choque anafilático

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13
Q

Uncoating/ Descapsidação

A
  • libertação do genoma viral
  • através de enzimas virais ou do hospedeiro
  • rápido
  • completa ou parcial
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14
Q

Inibidores da Descapsidação

A
  • Poucos fármacos a actuar nesta fase

* Os que existem são importantes na luta contra a o virus da GRIPE: única utilização actual

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15
Q

Inibidores da Descapsidação. exemplos

A
  • Amantadina

- Rimantadina

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16
Q

Descapsidação do vírus Influenza

A

1) fusão do vírus com a membrana plasmática do hospedeiro por endocitose mediada por receptor: Hemaglutinina (HA) e Neuraminidase (NA) são proteínas na superfície viral essenciais. HA liga-se ao Ácido Siálico (presente na membrana do hospedeiro) e permite a fusão
2) Libertação do genoma viral: Proteína viral M2 (canal iónico) permite o influxo de protões para dentro do endossoma. Há acidificação do meio que destrói a cápside e liberta o material genético.

A NA tem um papel essencial depois da replicação do virião: permite a ruptura da ligação entra a HA e o ácido siálico quando há libertação do virião.

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17
Q

Amantadina

A

• Inibidor da descapsidação
• Oclusão física do canal iónico dependente do pH – M2  Evitam a
dissociação da matriz proteica do virião da restante ribonucleoproteína. Não há libertação do material genético nem replicação.
• Usos: Ativos contra Influenza A (não ativos contra B e C).
• RAM: sensação de cabeça leve e dificuldade de concentração
(efeitos sobre canais iónicos no SNC – é também usada como Antiparkinsónico)
• Alta taxa de resistências! – Vírus mantêm capacidade de replicação e
patogenicidade: a sua patogenicidade não diminui como é habitual quando há mutações que conferem resistência. A Amantadina já não é usada por isso: só em países com baixos recursos e sem alternativas.

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18
Q

Rimantadina

A

• Inibidor da descapsidação
• Oclusão física do canal iónico dependente do pH – M2  Evitam a
dissociação da matriz proteica do virião da restante ribonucleoproteína.
• Usos: Ativos contra Influenza A (não ativos contra B e C).
• RAM: menos efeitos neurológicos no idoso
• Alta taxa de resistências! – Vírus mantêm capacidade de replicação e
patogenicidade.

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19
Q

Inibidores da Neuraminidase: exemplos

A

Zanamivir e Oseltamivir

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20
Q

Zanamivir

A

: Inibidor da neuraminidase no Influenza A e B- bloqueio competitivo e reversível: impede a ligaçã do NA ao ácido siálico.
• Baixa biodisponibilidade oral  administração por inalador, absorção na mucosa nasal ou por via EV.
• poucas resistências e não muito preocupantes
• Ambos: Redução da duração dos sintomas da gripe (1 dia) se tomados no
intervalo de 2 dias após início de sintomas.
• Resistências: reduzem a potência dos vírus mutantes.
• RA: náuseas, vómitos, dispepsia e diarreia (menos severos se inalados)

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21
Q

Oseltamivir

A

Inibidor da neuraminidase
• é o mais usado no contexto de gripe (nome comercial:Tamiflu)
• Biodisponibilidade oral de 75%.
• Profilaxia de casos de gripe em populações suscetíveis (lares de
idosos)
• Tratamento de doentes em risco de infeção severa
(imunocomprometidos).
• bem tolerado
• Ambos: Redução da duração dos sintomas da gripe (1 dia) se tomados no
intervalo de 2 dias após início de sintomas.
• Resistências: reduzem a potência dos vírus mutantes.
• RA: náuseas, vómitos, dispepsia e diarreia (menos severos se inalados)

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22
Q

Inibidores da Expressão genética: exemplos e generalidades?

A

• Telaprevir e Boceprevir, Simeprevir, Paritaprevir

• Todos os fármacos se ligam à protease vírica com uma potência muito
maior do que às proteases humanas.
• Nenhum aprovado em monoterapia: Telaprevir, boceprevir e simeprevir –
associação com INFalfa e ribavirina (Tx padrão da HepC)   da taxa de
doentes com “resposta virulógica sustentada”. (não existem monoterapias para casos de Hepatite C devido à alta taxa de mutações que conferem resistências)
• 6 meses de tratamento  limitados pela não adesão à terapêutica (INF
injetável e RA).
• altas taxas de abandono do tratamento: duração e RAM (anemias severas)

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23
Q

VHC: características gerais

A

• hepatotrópico e insidioso: infecções que evoluem ao longo dos anos
• transmissão associada ao uso de drogas EV e por via sexual (homossexuais)
• morte por: insuficiência hepática grave (cirrose) ou hepatocarcinoma.
• VHC: Causa doença hepática grave e mais mortes nos EUA do que o VIH.
• 1ª etapa depois da entrada na célula = tradução do genoma viral 
poliproteína
• Protease NS3/4A - clivagem da poliproteína e contrariar a ação do
interferão alfa.

Pode haver: - progressão para hepatite C crónica se a via do INF não conferir resposta eficaz
- resolução espontânea se a via do INF for eficaz

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24
Q

Telaprevir e Boceprevir

A

1º inibidores NS3/4A

Já não se usam em Portugal

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25
Q

Simeprevir, Paritaprevir

A

• Primeiros fármacos a curar a Hep C, teoricamente.
• Toma única diária; perfil de efeitos adversos mais favorável.
• Aprovados em esquemas de associação com inibidores da replicação do
vírus (sem INF alfa; 3 M de Tx–> RAM mais favoráveis):
• Simeprevir + Sofosbuvir
• Paritaprevir + Ombitasvir e Dasabuvir
• Paritaprevir – formulação com Ritonavir (boost por inibição do
metabolismo hepático – contraindicado se Doença Hepática Crónica descompensada)
• Limitações: específicos para determinados genótipos do HCV ( 1 e 3 são os mais frequentes em Portugal, sendo que diferentes genótipos têm diferentes respostas à terapêutica)

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26
Q

Inibidores da replicação do genoma viral - inibidores da polimerase: generalidades

A

• A maioria dos vírus codifica as próprias polimerases – enzimas muito
diferentes das polimerases humanas  excelentes alvos terapêuticos.
• Muitos vírus clinicamente importantes possuem polimerases que se
tornaram alvos de fármacos aprovados - herpesvirus, VIH, VHB, VHC - A
maioria destes fármacos são designados análogos nucleosídicos – análogos
estruturais de nucleosídeos fisiológicos.
• Outros designam-se de análogos não-nucleosídicos

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27
Q

Inibidores da replicação do genoma viral - inibidores da polimerase: análogos nucleosídicos

A

• necessitam de ativação (para serem incluidos no ácido nucleico) por fosforilação a trifosfatos de nucleosídeos.
• competem com os substratos naturais das polimerases  inibem a
polimerase.
• são incorporados no DNA ou RNA viral  terminam o elongamento.
• Seletividade depende do grau de eficiência/dependência na fosforilação do fármaco
por enzimas víricas e do grau de inativação da polimerase vírica vs
inativação das polimerases humanas. (quanto mais dependência pelas virais, melhor: só funcionará nas células infectadas)
• os diferentes análogos empregam múltiplas variações destas
características.

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28
Q

Análogos nucleosídicos anti-herpesvírus (HSV)?

A

Inibidores da replicação do genoma viral - inibidores da polimerase

ACICLOVIR

As infeções por HSV são:
• Maioritariamente não fatais em imunocompetentes.
• Algumas infeções graves: infeções oculares e herpes genital; “Zona” (VZV); encefalite associada a herpes genital
• Imunodeprimidos: esofagite por HSV, retinite ou encefalite por CMV –
podem ser fatais.
• Latência: não existem fármacos ativos nesta fase

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29
Q

Aciclovir

A

Análogo nucleosídico anti-herpesvírus (HSV): Inibidor da replicação do genoma viral - inibidor da polimerase

• Usos: HSV, VZV (varicela).
• Indíce terapêutico elevado = elevada seletividade:
• Cinase da timidina do HSV e VZV  fosforila o aciclovir de forma mais
eficiente do que as cinases humanas   da concentração de aciclovir
fosforilado nas células infetadas pelo vírus. Só activado em células infectadas.
• semelhança com a deoxirribose: incorpora-se nos ácidos nucléicos
• Administração oral com baixa biodisponibilidade = ideal é tópica ou e.v. (situações + graves);
• Bom para tratar meningites virais: distribuição ampla, atinge LCR;
• Resistências raras em imunocompetentes = mais frequentes (5-10%) em infeções oculares por HSV ou em imunocomprometidos

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30
Q

RAs aciclovir

A

São mínimas - náuseas, cefaleias, encefalopatia (rara), insuficiência renal aguda (em administração e.v.)

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31
Q

Precauções uso aciclovir

A

Hidratar doente;

Vigiar função renal

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32
Q

Valaciclovir

A

Análogo nucleosídico anti-herpesvírus (HSV);
Aciclovir + valina (a.a.):
- 5x maior biodisponibilidade oral (boa absorção GI);
- Convertido a aciclovir

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33
Q

Famciclovir e penciclovir

A

Análogo nucleosídico anti-herpesvírus (HSV);
Mecanismos semelhante ao aciclovir:
- Famciclovir: forma oral;
- Penciclovir: forma ativa, uso tópico no herpes labial

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34
Q

Ganciclovir

A

Análogo nucleosídico anti-herpesvírus (HSV);
Análogo acíclico da guanosina;
Mais potente que aciclovir para CMV (fármaco 1ª linha, molécula de eleição para CMV);
Mais semelhante à desoxiguanosina = maior toxicidade (só usado em infeções graves);
Concentrado preferencialmente nas células infetadas por CMV: cinase vírica UL97 (só fosforila ganciclovir);
RA: depressão medular, mutagénico, carcinogénico, contraindicado na gravidez, neurotóxico;
Resistências: mutação UL97 e genes DNA polimerase;
Perfil de tolerância baixo;
Farmacocinética:
- Tempo de semivida 2-4h;
- Administração e.v.;
- Não é metabolizado;
- Excreção renal

35
Q

Valganciclovir

A

Análogo nucleosídico anti-herpesvírus (HSV);
Pró fármaco do ganciclovir com maior biodisponibilidade;
Administração oral;

36
Q

Cidofovir

A

Análogo nucleosídico anti-herpesvírus (HSV);
Já fosforilado - mimetiza desoxicitidina monofosfato (não depende de cinases víricas);
Indicado só no tratamento de infeções por vírus com mutação da UL97 resistentes ao ganciclovir;
Administração e.v.;
Semivida intracelular elevada - posologia semanal;
Usos: retinite por CMV em VIH/SIDA;
RA: nefrotoxicidade (é fármaco de última linha)

37
Q

Análogos nucleosídicos anti-VIH

A

Inibidores da replicação do genoma viral - inibidores da polimerase;
Apenas existem fármacos contra formas replicativas do vírus

38
Q

Zidovudina (azidotimidina - AZT)

A

Análogo nucleosídico anti-VIH;
Fármaco de 1ª linha contra VIH;
Substrato da cinase da timdina celular (VIH não possui cinase própria) -> AZT monofosfato -> acumulação em todas as células (infetadas ou não) = Maior toxicidade e menor seletividade;
Inibição da TR do VIH maior do que inibição das DNA polimerases humanas;
Resistência inexorável em monoterapia - mutações genes da DNA polimerase;
RA: depressão da MO (anemia, neutropenia), nefrotoxicidade;
RAs levaram ao uso de doses subótimas de AZT

39
Q

Seletivade e toxicidade de AZT em comparação com aciclovir

A

Maior toxicidade;

Menor seletividade

40
Q

Dos análogos nucleosídicos anti-VIH, qual o + seletivo?

A

Aciclovir

41
Q

Dos análogos nucleosídicos anti-VIH, qual o - seletivo?

A

Zidovudina - tem, no entanto, a maior afinidade para TR (transcriptase reversa)

42
Q

Abacavir, Didanosina, Estavudina, Tenofovir

A

Análogos nucleosídicos anti-VIH;
Mecanismos de ação e mecanismos de resistência similares ao AZT;
Doses eficazes com menos toxicidade que AZT;

43
Q

Abacavir

A

Análogo de guanosina;

Fármaco de 1ª linha

44
Q

Didanosina

A

Análogo de adenosina;

Não é usado

45
Q

Estavudina

A

Análogo da timidina;

Não é usado

46
Q

Tenofovir

A

Análogo da adenosina;
Já fosforilado;
Administração 1x/dia;
1ª linha HIV + atividade TR VHB

47
Q

Lamivudina (3TC) e emtricitabina (FTC)

A

Análogos nucleosídicos anti-VIH;
Estereoisómeros L;
Diferentes mecanismos de resistência = resistência rápida, mas resistência a um não confere ao outro;
Usados em associação

48
Q

Quais os análogos nucleosídicos anti-VIH também usados contra VHB, normalmente em co infeção com VIH?

A

Lamivudina (3TC);
Emtricitabina (FTC);
Tenofovir

49
Q

Quais os análogos nucleosídicos anti-VIH que inibem de forma potente a polimerase do VHB?

A
  • Adefovir (fosfatado);
  • Telbivudina (L-timidina);
  • Entecavir (análogo da guanosina, com atividade TR VHB);
50
Q

Quais os análogos nucleosídicos anti-VIH e anti-VHB com resistências rápidas?

A

Lamivudina; (anti-VIH)
Emtricitabina; (anti-VIH)
Telbivudina (anti-VHB)

51
Q

Mecanismos de resistência ao entecavir

A

São necessarias múltiplas mutações

52
Q

Qual o risco dos doentes infetados com VHB de forma crónica?

A

Hepatocarcinoma (silencioso)

53
Q

RAs dos análogos nucleosídicos anti-VHB

A
  • Adefovir, telbivudina e entecavir são bem tolerados, mas a toxicidade mitocondrial é um risco para todos;
  • Miopatia;
  • Neuropatia periférica (telbivudina);
  • Acidose lática (com todos);
  • Lipodistrofia;
  • Pancreatite;
  • Miopatia;
  • Cardiomiopatia
54
Q

Porque é que todos os análogos nucleosídicos anti-VHB têm toxicidade mitocondrial?

A

Ancestralmente, a mitocôndria é bactéria = é uma estrutura mais rudimentar

55
Q

Análogos nucleosídicos anti-VHC

A

Surgem da tentativa de reprodução do sucesso com inibição da DNA polimerase

56
Q

Sofosbuvir

A

Análogo nucleosídico anti-VHC;
1º inibidor da RNA polimerase;
Análogo uracilo;
Possui grupo fosfato like - não precisa de fosforilação intensa;
Fosforilado por cinases celulares = semivida intracelular elevada;
1º regime totalmente oral (sem IFN-alfa), com ribavirina
Resistências - mutações gene RNA polimerase (conferem baixa virulência ao vírus);
Associação com simeprevir (inibidor proteases) ou ledispasvir (inibidor NS5A) = regime 2 a 3 meses leva a cura;
RA: bem tolerado

57
Q

Ribarvina

A

Análogo nucleosídico anti-VHC;
Fármaco antigo;
Análogo da guanosina que inibe enzimas dependentes de GTP;
Muitas RA: anemia hemolítica

58
Q

Inibidores não nucleosídicos da DNA polimerase

A

Surgem da tentativa de aumentar a seletividade dos fármacos para as enzimas víricas

59
Q

Foscarneto

A

Inibidor não nucleosídico da DNA polimerase;
Largo espetro - infeções HSV e CMV graves quando há insucesso com aciclovir e ganciclovir;
Não requer ativação: inibe diretamente a DNA polimerase (de forma reversível), por analogia com pirofosfato;
Seletividade menor que aciclovir = inibe crescimento celular em doses não muito superiores às doses anti-HSV;
RA: toxicidade renal

60
Q

Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa

A

High throughput screening com base no alvo:
- 1ª geração (resistência cruzada);
- 2ª geração (atividade na presença de mutação K103N)
Inibição do alvo diretamente - sem necessidade de modificação química;
Ligação perto do centro catalítico da TR: permite ligação ao RNA e ao nucleosídeo mas não aos 2;
Biodisponibilidade oral;
Menor toxicidade;
RA: rash;
Usados em associação

61
Q

Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa de 1ª geração

A
  • Efavirenz
  • Nevirapina
  • Delavirdina
62
Q

Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa de 2ª geração

A
  • Etravirina

- Rilpivirina

63
Q

Limitação dos inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa

A

Desenvolvimento rápido de resistências (uma única mutação afeta gravemente a ligação) => usados apenas em associação

64
Q

Efavirenz

A

1º anti VIH de toma única diária;
Até há pouco tempo era o mais potente;
Não desenvolve resistências quando usado em associação

65
Q

Efavirenz + tenofovir + FCT

A

1 comprimido

RA: perturbações neuropsiquiátricas

66
Q

Quais os inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa mais usados hoje em dia?

A

Rilpivirina;

Efavirenz

67
Q

Rilpivirina + tenofovir + FTC

A

1 comprimido;
1ª linha apenas quando:
a) Carga viral > 100000 cópias/mL;
b) >200 células CD4/mm3

68
Q

Inibidores NS5A anti-VHC

A

Surgiram há pouco tempo;
- Ledispavir;
- Ombistasvir;
- Daclatasvir;
- Velpatasvir (o + pantogenotípico)
Ligação a uma pequena fração da NS5A produz grandes efeitos = IC50 muito baixa
Ativos contra vários genótipos = esquema terapêutico pangenotípico
Resistências rápidas = Apenas usado em associação

69
Q

Associação ledipasvir + sofobusvir

A

Muitas interações farmacológicas com indutores da glicoproteína P (fenitoína, rifampicina, tipranavir, ritonavir)

70
Q

NS5A

A

Proteína vírica essencial para replicação viral

71
Q

Inibidores da integrase do VIH

A

Usados em associação com nucleosídeos;

  • Raltegravir
  • Elvitegravir
  • Dolutegravir
72
Q

Quais os inibidores da integrase do VIH com baixa barreira genética (mais resistências)?

A

Raltegravir;
Elvitegravir
[Dolutegravir tem elevada barreira genética]

73
Q

Raltegravir

A

Aprovado em pediatria

74
Q

Associação de elvitegravir com…

A

Usado com:

  • Tenofovir;
  • FTC;
  • Cobicistat (inibidor CYP450)
75
Q

Associação de dolutegravir com…

A

Usado com:
- Abacavir;
- Lamivudina
Maior barreira a resistência genética

76
Q

Inibidores da maturação dos vírus

A

Há alguns vírus, incluindo o HIV, em que a “montagem” das proteínas com os ácidos nucleicos não é suficiente para a formação de viriões infecciosos - é preciso um passo adicional: a MATURAÇÃO.
Há proteases esssenciais à maturação codificadas por vírus: clivam poliproteínas - proteínas funcionais da cápside e enzimas víricas
- SÃO INIBIDORES DAS PROTEASES

77
Q

Inibidores das proteases

A 
Bons exemplos de rational drug design;
Vírus continuam a produzir proteínas, mas estas são processadas desadequadamente;
Extrusão do vírus é realizada mas os viriões são imaturos e não infeciosos;
SEMPRE em terapêutica conjunta com Ritonavir (é administrado 1º) => boost terapêutico
RAs:
  º Lipodistrofia;
  º Anomalias metabólicas
Nomenclatura: -navir;
 - Saquinavir
 - Ritonavir
 - Fosamprenavir
 - Indinavir
 - Nelfinavir
 - Lopinavir (+ usado)
 - Atazanavir (+ usado)
 - Tipranavir 
 - Darunavir (+ usado)
78
Q

Porque é que o ritonavir da boost terapêutico aos restantes inibidores das polimerases?

A

Inibe enzimas de metabolização hepática (competição)

79
Q

Atazanavir e darunavir

A

Sempre com ritonavir;

Esquemas de 1ª linha com outros antiretrovirais

80
Q

RAs atazanavir

A

Icterícia (benigna);

Hiperbilirubinémia (não patogénica, muito frequente)

81
Q

RAs darunavir

A

Rash

82
Q

HAART

A

Highly active anti retroviral therapy;
Tipicamente associação de 3-4 fármacos:
- 2 ITR nucleosídicos + 1 não nucleosídico
- 2 ITR nucleosídicos + 1-2 inibidores das proteases;
Terapêutica para a vida

83
Q

Estadios da infeção VIH: após HAART

A

No VIH, há diminuição progressiva das células T CD4+, que podem levar à morte;
Com a terapêutica, a imunidade praticamente retorna aos valores inicias (saudáveis):
- Vírus fica indetetável na corrente sanguínea (latente no SNC, MO e órgãos linfoides);
- Não há transmissão da infeção

84
Q

Objetivo da HAART

A

Manter vírus indetetável e latente

Infeção (44 decks)

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