Ateroskleros

Question 1

Kolesterol och inflammation

Storleken på placket bestämmer inte risken för livshotande aterotrombotiska komplikationer, så vad gör det?

Answer 1

• Fenotyp, alltså plackets innehåll (komposition)

Question 2

• Sker flera ggr/dag, när vi springer, förstås också sårskada
• Ökad trombocytaggregation
• Ökad vasokonstriktion
• Ökad adhesion av leukocyter

Vad beskrivs ovan?

Answer 2

Aktiverat endotel

Question 3

Vad kan vi också kalla kroniskt aktiverat endotel?

Answer 3

Endoteldysfunktion

Question 4

Nämn de tre viktiga molekyler som bidrar till trombocytaggregation

Answer 4

• ADP
• Serotonin
• TxA2
• Kollagen (blottas vid sårskada)
• Trombin
• Adrenalin

Question 5

Trombocyter är lättretade så därför finns motverkande krafter, vilka?

Answer 5

• NO (viktigast)
  
  • Bildas i endotelcellerna (eNOS)
• PGI2 (viktig)
• AT III (antitrombin)
• ADPas
• Trombomodulin
• Intakt endotel hämmar tromocytaktivering

Question 6

På vilket sätt främjar intakt endotel fibrinlys?

Answer 6

• tPA (tissue plasminogen aktivator)

Question 7

Vad ned- och uppreglerar ett aktiverat endotel?

Answer 7

• Nedreglerar NO-syntes och PGI2-syntes samt trombomodulin-syntes
• Uppreglering av PAI-1 och PAF (platelet activator factor) samt vWF
• Aktiverar också andra adhesionsmolekyler som binder leukocyter

Question 8

Trombocythämmande terapi för att förebygga ateroskleros

På vilka fyra sätt gör vi detta, utöver Waran, Fondaparinux och NOAK/DOAK?

Och vad är viktigt att vara uppmärksam på vid denna typ av behandling?

Answer 8

• Fyra sätt att hämma olika mekanismer
  
  • COX-1 hämmare (eftersom denna bildar Tromboxan A2), låg dos Acetylsalicylsyra gör detta (Trombyl) 75 mg (mkt låg), livet ut medicin
    
    • hade vi haft högre dos hämmas också COX-2 – ej bra
  • ADP-receptorhämmare, (purin-2-receptorhämmare (ticagrenol)) i akutskedet och 1-2 år efter (kombineras denna med Acetylsalicylsyra blir vi mer lättblödande, därför ingen längre tid)
  • Trombin och faktor Xa-hämmare (akut och subkutant) – lågmolekylärt heparin
  • Gp2b/3a-receptorhämmare (fibrinogenreceptorn) intravenöst
• Viktigt vara uppmärksam på blödningsrisken

Question 9

Vad frisätts i kärlväggen och ger vasodilatation?

Answer 9

• NO, PGI2 frisätts i kärlväggen och hjälps av bradykinin och ger relaxation (synergistiskt)

Question 10

Varför är det viktigt att medicinera med ASA i lågdos och varför ska hjärtpatienter inte ha NSAID?

Answer 10

• COX1 – tromboxan A2 (när vi hämmar detta hos trombocyten med ASA så är det hela dess livstid, men i endotelet börjar det bildas på nytt igen (alltså ingen effekt på denna vid lågdos))
• COX-2 – PGI2 (prostacyklin)
  
  • Denna vill vi alltså inte hämma med hög dos ASA
  • NSAID hämmar också denna –> pat. ej medicinera med denna

Question 11

Endotelen-1 och ytterligare en molekyl är vanlig vasokonstriktor i blodet, vilken?

På vilket sätt kan detta angripas medicinskt?

Answer 11

• Angiotensin II
  
  • ACE-hämmare vanligt LM vid hypertoni

Question 12

Normalt svar på vävnadsskada är “endoteldysfunktion”, men vad kan bidra till detta, nämn minst sex orsaker?

Answer 12

• Hemodynamiska faktorer (mekaniska faktorer genom hypertoni och takykardi)
• Åldrande (minskad aktivitet eNOS)
• Rökning (konstant aktivering)
• Inflammation/infektion (ex kronisk reuamtid artit)
• Diabetes (minskad bildning av NO)
• Hyperkolesterolemi (höga kolesterolvärden – ger aktivering av endotel)
• Oxidationsproduktioner, ökad oxidativ stress ger oxiderat kolesterol
• Brist på antioxidanter (dålig kost t ex)
• Ischemi/reperfusion (vi släpper på blodflödet, nytta till viss del men ger också skada genom framför allt ger oxidativ stress – endoteldysfunktion)
• Mekanisk skada genom kateter (perkutan coronar intervention (PCI)), trombocyter kommer ditt i mängder utan läkemedel (de som hämmar)
• Nedsatt funktion/minskat antal av endothelial progenitor cells (vid diabetes, njursvikt), kommer från benmärg, alltså brist på dessa
• Dysfunktionellt HDL/lågt HDL (befrämjar annars NO-produktion som alltså då kan bli bristande)
• Stillasittande – stark riskfaktor, i högre grad endoteldysfunktion

Question 13

Vi kan mäta endotelfunktionen genom att

• Mäta vWF-faktor (denna lossnar efter hand) – ospecifikt och inte så bra

På vilket bättre sätt kan vi mäta detta?

Answer 13

• Flödesmedierad dilatationstest (FMD), endotelests förmåga att bilda NO, ultraljudsapparat som ser diametern a. brachialis, pumpa upp med manchett i fem minuter, och släpper sedan på (reaktiv hyperemi), välfungerande kärl ger mer dilatation (kompensation eftersom vi haft syrebrist här)
  
  • Sämre fungerande 4-5 %
  • Bra fungerande 8-9 %

Question 14

NO-produktion

NO-produktion vanligtvis genom arginin, alternativt sätt genom maten, hur?

Answer 14

• Rödbetsshots/spenat som är icke nosberoende (nitratrika grönsaker, NO3- och NO2-) munhålan reducerar till NO genom att ner i magen först och sedan upp igen där det reduceras
  
  • Sänker blodtryck har det visat och även mitokondriefunktion blir bättre

Question 15

Biomarkörer för ateroskleros

• Förhöjda nivåer av CRP i blodet visade på ökad risk för hjärtinfarkt (även efter justering för rökning, övervikt osv)

Hur kan vi mäta detta?

För vilka patienter kan vi inte utgå från detta värde?

Answer 15

• hsCRP (vi mäter lägre nivåer), klinkemi måste använda metoden, friska har ungefär 1 i CRP (lite högre med åren, 1,5 vid 70), ju högre desto större blir risken (cut off vid 2)
  
  • hs – high sensitivity
  • Tillför inget hos överviktiga, rökare och stillasittande, inte lönt ta provet då

Question 16

CRP förhöjt på grund av

• Infektion/vävnadsskada (snabbt och högt), inte intressant här
• Kronisk inflammation (reumatid artrit (2-3 utanför skov))
• Rökning
• Fetma (fettceller bildar IL-6 och TNF – dessa triggar CRP-produktion)
• Diabetes/hyperglykemi (högt blodsocker ger högre CRP)
• Stillasittande
• Depression
• Genetik (polymorfismer)
• Ateroskleros – CRP speglar vad gällande plack?

Answer 16

• Antal plack? NEJ
• Instabila plack? JA

Question 17

Det är alltså inte CRP som ger den förhöjda risken för infarkt, vi får därför gå längre bak i kaskaden

• Vit ruta visar att vissa IL-6 polymorfismer ger mindre CRP och även mindre kardiovaskulär risk (svart ruta)

Aktiveringen av IL-6 är kausal faktor gällande kardiovaskulär sjukdom

IL-6 surogatmått för, ja vad?

Answer 17

• Aktiveringen av inflammasomen) denna är central för inflammationen i kärlväggen
• Stress, kolesterolkristaller, störning i blodflöde och hypoxi kan väcka inflammasomen som genom sin Kaspas-1 aktiverar IL-1-pro till IL-1-beta och som sedan ger IL-6
  
  • IL-1 och inflammasomen ej mätbara

Question 18

Olika typer av plack

Stabilt plack med fibrös kapsel kan vi leva med. Denna har bara enstaka T-celler och monocyter.

• Men ju mer endoteldysfunktion (inflammation, oxidativ stress) och så vidare så ges instabilt plack (kan även vara små) med helt annan fenotyp och som kan ge trombos, vilka typer av aktiviteter ses i utvecklingen av instabilt plack?

Answer 18

• Ökad proteolytisk aktivitet (MMP)
• Ökad protrombotisk effekt
• Ökad aktivering monocyter och T-celler som vandrar in från blodbanan
• Ökad produktion av Th1-cytokiner
  
  • Proinflammatoriska cytokiner och aktiverar också MMPs
• Ökad apoptos
• Ökad koagulationsbenägenhet (TF)

Question 19

Vad är det som gör att den fibrösa kapseln blir tunn och bindvävsfattig hos instabilt plack?

Answer 19

• Orsakas bla av MMP som tuggar i sig

Question 20

Vad ger upphov till trombosen, erosion eller ruptur?

Answer 20

Bägge

Question 21

Vad kännetecknar fenotypiskt det instabila placket?

Answer 21

• Fibrös kapsel har blivit tunn och bindvävsfattig
• Stor kärna som består av foam cells (monocyter –> makrofager är fyllda med kolesterol)
• Inväxt av nya blodkärl kan också ske (kan ge blödningar

Question 22

Motverkande Treg

• Med uppgiften att upprätthålla homeostasen dvs motverka en överdriven Th1-reaktion som bidrar till instabilt plack.

Vad producerar de?

Vad kan man se hos de som haft infarkt gällande Treg?

Answer 22

• T-celler är producenter av IL-10 – enbart antiinflammatoriskt
• Färre och/eller sämre funktion av Treg

Question 23

Vad är mekanismen bakom att makrofager blir foam cells?

Answer 23

• Oxiderat LDL-kolesterol kan uppfattas som DAMP av inate-immunsystemet och tas upp av makrofager genom scavenger-receptor (PRR), troligen när LDL blir lite modifierat (oxiderat, glukocylerat (diabetes)) äter de upp utan gräns –> foam cells
• PRR kan också förekomma som lösligt genom naturliga antikroppar –> IgM mot ox-LDL
  • Även CRP

Question 24

Hur sker aterosklerosutvecklingen?

Answer 24

• Startar med endotel dysfunktion (mer genomsläpplig för LDL) och sedan response to retention
  
  • Vanligtvis diffunderar LDL-partiklar fritt genom endotel och cellerna tar upp det de behöver och sedan går den snabbt ut igen
• De kan fastna i cellväggen (matrix), apo-B (+)-innehållande lipoproteiner kan fastna på -laddade proteoglykaner (GAGs) i extracellulära matrix i intiman, fastnar den kan den oxideras (sannolikt av syreradikaler producerade av endotel) och den oxiderade LDL startar inflammation
• Inflammasomen aktiveras och adhesionsmolekyler för monocyter och trombocyter ökar –> monocyter vandrar in och de bildar makrofagerna som blir foamcells genom fagocytos av LDL (detta förstärker inflammationsprocessen) de går till slut i apoptos/nekros, detta gör att det blir extracellulärt fett och nedbrytningsprodukter av nekrotiska makrofager som bildar kärnan

Question 25

Vad vill den **fina** bilden förmedla?

Answer 25

**Utveckling** * A intiman förtjockas med ålder * B fatty streak (foam cells) * C tilltar (eller reverseras) * Makrofagerna kan gå i regress (efferocytos) kan äta upp sig själva, men i vissa fall utvecklas de till plack * D det blir värre och vi bildar fibrös kapsel med lipidkärna, även förkalkning, * Hos yngre frisk sker detta och går lite fram och tillbaka C B

Question 26

Vad är grunden till att vissa APO-lipoproteiner fastnar (alltså innan de fastnat)? Vad ökar risken för att de fastnar?

Answer 26

* För höga koncentrationer av LDL kan vara skadligt * LDL-partikel ska cirkulera 2-3 dagar, har man mycket LDL så cirkulerar de längre och börjar brytas ned (oxiderar) varpå de kan fastna på GAGs * Även LDLs kvalité påverka, ex small dense (beroende på vilka proteiner de har), diabetiker har t ex mer av apoCIII som lättare fastnar * Ökad oxidativ stress * Rökning * Infektion * Metabolt syndrom (kroniskt förhöjd inflammation) * Brist HDL (refluxar kolesterol, potent antioxidant och NO-stimulerare) * Brist på antioxidanter * Inflammatorisk miljö i artärväggen * Hos diabetiker förändrat matrix, advanced glycation end products (AGE), inlagring av detta vilket främjar retention * Immunologisk kapacitet * Lägre produktion av IgM-antikroppar mot oxLDL får mer plack (kvinnor har mer IgM innan menopaus) * Regulatoriska T-celler sviktar (genetisk betingat eller kronisk inflammatorisk sjukdom)

Question 27

Hur påverkar mängden CRP innan medicinering utfallet vid lågdos ASA som antiinflammatorisk behandling?

Answer 27

* Studie * 300 mg ASA, 20 000-30 000 läkare, randomiserade till placebo eller ASA * De som åt ASA fick lägre risk för hjärtinfarkt * CRP-nivåer innan de började medicinera visade att de med lägst CRP spelade ingen roll om de åt placebo eller ASA men de med högsta CRP-nivåer fick rejält minskad risk för infarkt av ASA

Question 28

Vad innebär metainflammation?

Answer 28

* För högt kaloriintag (western diet) * Inflammatorisk fettväv (den inflammation som hör ihop med metabolt syndrom), inte alla dock, det finns metabolt (feta) friska och metabolt (feta) sjuka personer * Producerar IL-1, TNF och IL-6 * Hyperinsulinemi * Hyperleptinemi (tjocka har förhöjda nivåer som är inflammatoriskt och hämmar Treg)

Question 29

Hur kan metainflammation behandlas?

Answer 29

**Viktnedgång** fungerar, dock inte kirurgi

Question 30

**Diet** * **??** --\> karotenoider, nitrat, fleromättade fetter * Finns evidens för ?? inflammationssänkande egenskaper Vad finns bakom frågetecknen?

Answer 30

**Medelhavskost** **PREDIMED** * 7447 (55-70 år) i spanien med hög kardiovaskulär risk * Medelhavsdiet med extra olivolja * Medelhavsdiet med 30 g nötter * Kontroll – lågfettsdiet * Medelhavsdieterna fungerade bäst * IL-6 mättes också, medelhavskosten minskade denna medan kontrollkosten inte förändrade detta * Svårt säga exakt vad som är antiinflammatoriskt i kosten

Question 31

Hjälper det att äta vitaminpiller i förebyggande syfte mot inflammation och infarkt?

Answer 31

**NEJ** * Ingen effekt på insjuknande i hjärtinfarkt, snarare ökad risk för död, ökad risk för cancer * Kom ihåg att fria radikaler inte alltid är av ondo * Studie * Otränade unga män fick träna i fyra veckor, vissa fick vitamin E och C i pillerform * Insulinkänsligheten ökade hos de utan piller men de med piller fick ingen ökad känslighet * **Antioxidantstress** kan alltså skapas men vi köper allt mer vitaminpiller

Question 32

**Klassisk placktrombos** Hur är placket uppbyggt och hur bildas trombosen?

Answer 32

* Instabil plack ger risk för plackruptur * Tunn fibrös kapsel * Stor nekrotisk kärna * Ruptur ger trombos

Question 33

**Andelen plack som rupterar minskar** * De med hjärtinfarkt nu har mer plackerosion (ingen ruptur), har en **tjock fibrös kapsel** och **väldigt** **liten lipidkärna**, * Troligen bidrar statinbehandling till detta (en lipidfattig fibrotisk historia), vanlig vid icke STEMI-infarkter, där erosion ger tromben **som är vit** **​Varför sker erosion?**

Answer 33

* Endotelcellerna dör (skrapas av), förändrade flöden, mer aktivering av **neutrofiler** som bildar NETs, (statiner bär skuld), därför kanske de olika typerna av placken ska ha olika typer av behandling

Question 34

Vad innebär **pleiotrop effekt**?

Answer 34

Ytterligare effekt av ett LM man inte räknat med från början (positiv eller negativ

Question 35

Vad kan leda till endoteldysfunktion?

Answer 35

* Dyslipidimi, hypertension, fetma, visceralt fett, rökning, insulinresistens, hyperglykemi, hereditet, inaktivitet, kön, ålder

Question 36

Hur mkt förträngning av någon av hjärtats kranskärl krävs för symptom?

Answer 36

70 %

Question 37

Vad sker vid hjärtats ökade arbete och hur kompenserar hjärtat?

Answer 37

* **Intrakardiellt tryck** (inflöde ökar från lungor och vänster förmak) i slutet av diastole ökar i arbete vilket ökar CO * Minskad pumpförmåga beroende på hur mkt av hjärtmuskel som blir ischemisk * RCA påverkar bara 20 % av vänster kammare, LAD har större påverkan (50 %) och kan ge angina pectoris men också hjärtsvikt och arytmier * Utöver kranskärlen är hjärtat också beroende av tonus på prekapillära sfinktrar, tonus minskar när vi anstränger oss ex och flödet ökar vid ökat energi- och syrebehov * kapillärerna som sitter i hjärtmuskeln blir ihoptryckta vid ökat arbete och syretransport från kapillär till myocyter blir mindre effektivt vilket betyder ökat behov av syretillförsel genom kranskärlen vilket kan kompenseras med ökat blodflöde men felar vid stenos * **Kontraktillitet**, kraften med vilken de kontraktila elementen (myosin och aktin) drar ihop sig ökar vilket ökar syrebehov vid ansträngning * **Hjärtfrekvens** ökar vid arbete och är den viktigaste faktorn för hjärtats syrebehov

Question 38

Hur lägger vi upp diagnosticeringprocessen vid ex kranskärlsförträngning?

Answer 38

* Anamnes – smärta som uppstår i arbete och snabbt (en minut) klingar av i vila, ej lokalisering * Men vi måste ta ett EKG med fysisk belastning (cykel eller löpband) med ex ST-sänkningar i relevanta avledningar som sedan klingar av = diagnos * Stress-EKO eller myokardscintigrafi visar vilket område som blir ischemiskt * Nästa steg är att ta reda på vilken behandling som blir bäst (ballongvidgning och stent eller kirurgi (bypass där man använder a. mammaria interna/saphenaven som kopplas framför stenosen från aorta) eller LM) – **kranskärlsröntgren**!

Question 39

Hur kan vi behandla angina pectoris?

Answer 39

* **B-blockerare** – minskar intrakardiellt tryck, kontraktilitet och frekvens (diastole förlängs) * **Kalciumantagonister** – direkt effekt på glattmuskelceller i kranskärlens tunica media à leder till vidgning av kärlen * **Nitrater** – direkt relaxerande effekt på kranskärl men största effekten är minskad preload genom att dilatera venös cirkulation (pre-load-reduktion), end-diastolisk tryck minskar alltså