AM met vnl Gram+ spectrum Flashcards
(57 cards)
1
Q
- AM met vnl Gram+ spectrum algemeen
A
- Veel meer gm met + spectrum
- Beta lactam
- Oudste klassen
- Penicillines
- ( p en g)
- Natuurlijke
- Peni G
- Beta lactamase resistente penicillines
- MRSA
- breedspectrum penicillines (aminopenicillines
- Carboxypenicillines
- cefalosporines
- ESBLs
- B-lactamase inhibitoren
- carbapenems
- macroliden
- lincosamiden
- pleuromutilins
- rifamycines
- bacitracine
2
Q
beta lactam
A
- Oudste klassen
- Penicillines
- ( p en g)
- Inhibitie transpeptidatie
- Transpeptidase = laatste stap in peptidoglycaansynthese (PBP)
- Peptidoglycaan is essentiele structuur in de wand van de bacterie (vnl Gr+)
- Penicilline zorgen dat die peptidoglycaan synthese defect is => opbouw van celwand inhiberen
- Bacteriocied => kiem gaat lyseren => door osmotische zwelling
- Meest gevoelig = delende of groeiende
- Activiteit van transpeptidase is hoger bij groeiende of delende bact
- GR+ heel gevoelig want bijna de hele celwand bestaat uit peptidoglycanen
- Gr- hebben ook peptidoglycanen maar die is beschermt door buitenmembraan met liposaccharide, fosfolipiden en proteines => GM meot dan zeer lipofiel zijn om daar doorheen te geraken
3
Q
werking penicillines
A
- Peptidoglycanen bestaat uit in serie geschakelde MAG en NAG => die strengen worden weer parallel aan elkaar gelinkt door zijketens. Maar die zijketens op zichzelf zijn nog niet gebonden => daar is transpeptidase nodig door transpeptidase enzyme => = PBP = penicilline binding proteïn.
- Die crosslinking door dat enzym gebeurt via D-ala-D-ala = essentieel voor de crosslinking en wordt tussen zijketens gebouwd voor verstevgiging
- Penicilline heeft zelfde moleculaire structuur (B lactam nucelus = essentieel ab activiteit) => enzym die D-ala- D ala ertussen brengt is transpeptidase
- Bij toedienen B lactam => penililine bindt aan transpeptidase (PBP) => wordt uitgeschakeld => D-ala-D-alsa kan niet binden aan transpeptidase enzyme => geen mooie opbouw peptidoglycaansynthese
4
Q
- Resistentie algemeen (dus niet persee penicilline alleen)
A
- 4 belangrijke mechanismen
- Verminderde opname => verandering celwand of membraan waardoor middel minder goed kan penetreren in kiem => minder effect ab
- Effluxpompen activieren die ab terug gaan uitscheiden uit bacterie => verlaagde IC concentraties => verminderd effect
- Alteration of drug target => andere vorm van PBP of transpeptidase => ab minder goed binden op normale target
- Inactivatie van gm door enzymes
* Zoals beta-lactamase die de essentiele ring knipt
- Inactivatie van gm door enzymes
5
Q
- Natuurlijke/intrinsieke resistentie penicillines
A
- = kiem van nature uit ongevoelig voor ab, meestal omdat het target van werkingsmechanisme niet bevat
- Bv ontbreken celwand bij mycoplasma
6
Q
- Verworven resistentie penicillines
A
- Bacteriele enzymen (beta lactamasen: >400 reeds geidentificeerd)
- Verminderde penetratie doorheen de celwand
- Verandering van de bindingsplaats van het PBP
7
Q
- Vormen penicilline
A
- Natuurlijke
- Penicilline G = benzylpeni
- Eerste ontdekte ab
- Penicilline V = penoxy-methylpeni
- Penicilline G = benzylpeni
- Beta-lactamase resistentie
- Welke nog werkzaam zijn
- Bre
8
Q
Peni G
A
- Zuurlabiel
- Is verschil met penicilline V
- Van belang want zuurlabieliteit betekend GEEN orale therapie => wordt afgebroken in de maag => deze dus altijd IV of IM
9
Q
formulaties peni G
A
- Formulties
- Zout (Na+ en K+): korte T1/2 el => zaagtand profiel want meerdere keren per dag geven
- Procaïne (waterig/olie)
- Pijn verminderen bij diepe injectie
- Absorptie vertragen
- Procaine moet eerst vrijgesteld worden door hydroglyse voordat peni G vrij is en werkzaam => eliminatiehalfwaarde tijd ook langer => minder keer per dag gaan doseren
- Bij olie oplossing zal de el tijd nog langer zijn = voordelig voor therapie
- Benzathine peni G
- Zelfde als procaïne maar nog meer uitgesproken
- Maar absorptie is eigenlijk te traag => lage opname => residuen in spiervllees en te lage plasmaconcentraties
- Benethamine peni G
- Lange el halfwaardetijd, evenlang als benzathine maar bij dezze is dat gen probleem omdat het allean intramammair worddt gebruikt bij droogzetten => heb je 6 weken window om werkzaam te zijn en afgebroken te worden
- Niet bij mastitis omdat je dan wel kortdurend wil behandelen want anders moet je de melk lang wegdoen
-
- Als je procaine combineerd met probenecid wordt el tijd verlengt
- Peni G ondergaat actieve tubulaire secretie => wordt actief uitgescheiden van bloedzijde naar lumen urinaire zijde via basolat transporer OAT3
- Probenicid gaat OAT3 transporter inhiberen => peni G blifjt langer in bloedbaan aanwezig => langere plasmaconcentratie spiegels
- = gewenste drug-drug reactie
- Als je procaine combineerd met probenecid wordt el tijd verlengt
10
Q
peni V
A
- Zuurstabiel !
- Oraal bruikbaar
- Geschikt voor drinkwater medicatie
- Wateroplosbaar
- Clostridium perfringens pluimvee
- 1e keus gm tegen necrotische enteritis
(Peni G is zuurlabiel)
11
Q
spectrum natuurlijke peni’s
A
- Ook tegen gram negatieve anaeroben
- Anaeroben en gram + aeroben geschikt
12
Q
beta lactamase resistente penicillines
A
- Beta lactamase resistente penicillines
- Deze zijn enkel aan te raden voor STaph en Strep
- Ook maar inzetten als er beta lactamase resistentie aanwezig is
- Efficaciteit van peni G zonder resistentie is VEEL hoger tov deze en de amino
- Cloxacilline en nafcilline vaak bij mastitis behandeling herkauwers
13
Q
MRSA
A
- Resistent tegen Beta-lactamase resistente penicilline
- = methicilline resistentie staph. Aureus
- Niet enkel tegen methiciline, maar ook nafcyline cloxacilline en nafcilline (alle binnen betalactamase resistente penicilline)
- ESBL is ook ziekenhuisbact
- Moeilijker te behandelen omdat we weinig gm met (-) spectrum
14
Q
- Breedspectrum penicillines (aminopenicillines)
A
- Ampicilline, pivampicilline (prodrug van ampicilline), amoxicilline
- Vaker amoxicilline omdat er geen invloed is van voeding op biologische beschikbaarheid van het product
- Spectrum
- Geen 5 plusjes => dus geen uitstekende werking tegen al deze klasse. Niet super efficient of super werkzaam maar wel heel breed
- Minder actief voor positief aeroben tov penicilline G
- Tegen aeroben is het minder efficent dan bv amidoglycosiden en fluoroquinolones
- Bij urinaire infectiesu bruikbaar tegen gram negatieve aeroben => omdat aminopenecillines renale excretie ondergaaan => hoge langdurige plasmaconcentraties thv urine
15
Q
- Carboxypenicillines
A
- Carboxypenicillines
- = uitgebreid breedspectrum peni (ookal worden ze enkel gebruikt voor gram-aeroben) = last resort en vnl voor mens eigenlijk
- Enkel deze wanneeer je weet dat er resistentie is tegen fluoroquinolones en amidoglycosdien
- Preparaten
- Ticarcilline, carbenicilline
- Enkel te gebruiken bij gram – aeroben infecties zoals pseudomonas en proteus en/of bij resistentei aan aminoglycosiden bij kleine huisieren
- Wel nog gevoelig aan Beta-lactamase gevoelige
- = 4e keus preparaat
- Nooit bij nutsdieren
16
Q
natuurlijke penicillines algemeen
A
- Penicillines
- Oraal: zuurstabiliteit
- Hydrofiel: extracellulair
- Andere meestal lipofiel => betere penetratie
- Renale excretie
- GF
- Actieve tubulaire secretie (OAT3)
- Probenecid
- Kan OAT 3 inhiberen
- Bactericied en tijdsafhankelijk (T>MIC van belang: 40-50% vd tijd boven lijn per 24 uur)
- Geen combinatie met bacteriostatische GM: die gaan groei kiem inhiberen, maar groeiende bact zijn veel gevoeliger voor bacteriecide werking peni
17
Q
toxiciteit penicillines
A
- Brede veiligheidsmarge
- Acute anafylactische reacteis
- Want is exogene stof (niet alleenbij peni)
- Niet te gebruiken bij cavia, konijn, chinchilla en vogelsoorten omwille van dysbacteriose. Parenterale therapie van penicilline G is wel mogelijk (renale excreetei)
- Niet oraal aan herkauwers
- Verstoring van rumen microbiota
- Snelle IV toediening van K+ peni G => hartstilstand K+
- Pak na zout
18
Q
cefalosporines algemeen
A
- Cefalosporines
- Wateroplosbare zure
- Zelfde beta-lactam nucleus (belangrijk voor werking)
- Generaties
- 1e
- Vnl actief tegen Gr+ aeroben
- Zijn werkzaam tegen beta-lactamase producerende stafylococcen
- Ook een grotere activiteit tov enterobacteriaceae dan Peni G
- Parenteraal:
- Cefazolin, cephalotin, cephapirin
- Oraal
- Cephalexin, cefadroxil (pyodermie!!)
- 2e generatie
- Gelijkwaardige gram + activiteit als de 1e generatie, echter een iets uitgebreider gr –aerobe (ecoli klepsella)
- Zelfde activiteit als eerste
- Cefoxitin
- Cefachlor
- Verbeterde activiteit is te wijten aan verhoogde resistentie tegen beta lactamase
- Worden weinig gebruikt in dgk
- 3e generatie
- Samen met 4 zo populair door zeer breed spectrum
- Uitgebreider spectrum tegen G- bact dan eerdere generaties
- Enkel cerftazidime en cefoperazone hebben activiteit tegen p. aeruginose en zijn dus van belang bij bepaalde infecties bij khd
- De activiteit tegen gr + coccen is afgenomen, maar er is variabele activiteit tegen staphilococci en streptococcen binnen de groep
- Parenteraal: certiofur, cefovecin, cefotaxime, certazidime, cefoperazone
- Cetiofur = nutsdieren
- Cefovecin = kleine huisdieren
- Zeer lange eliminatie halfwaardetijd
- Bepaalde tijd boven MIC bevinden (klassiek zaagtant voor 1e gen. Mar cefovecin heeft met 1 injectie 2 weken werking => belang bij pyodermie hond vereist langdurige behandeling
- Bij kat kan 1e generatie niet echt want dan moet je veel te vaak injecteren
- Oraal: cefixime
- 1e
-
- 4e generatie
- Werden ontwikkeld om resistentie te voorkomen tov de vorige generaties, zeker tegen pseudomonas en enterobacteriaceae. De Gram+ activiteit is terug aanwezig.
- Parenteraal: cefquinome!, cefepime
- Cefquinome wordt gebruikt bij rundvee voor de behandeling van voetrot, BRD en e.coli septicemie
- BRD bevat ook mycoplasma, maar als je dit weet ga je dit gm natuurlijk niet gebruiken
- Cefepime is zeer actief tegen e. coli en klebsiella resistent tegen andere cephalosporines en zelfs de fluoroquinolones
- Cefquinome wordt gebruikt bij rundvee voor de behandeling van voetrot, BRD en e.coli septicemie
- 4e generatie
19
Q
generaties cefalosporines
A
- 1e
- Vnl actief tegen Gr+ aeroben
- Zijn werkzaam tegen beta-lactamase producerende stafylococcen
- Ook een grotere activiteit tov enterobacteriaceae dan Peni G
- Parenteraal:
- Cefazolin, cephalotin, cephapirin
- Oraal
- Cephalexin, cefadroxil (pyodermie!!)
- 2e generatie
- Gelijkwaardige gram + activiteit als de 1e generatie, echter een iets uitgebreider gr –aerobe (ecoli klepsella)
- Zelfde activiteit als eerste
- Cefoxitin
- Cefachlor
- Verbeterde activiteit is te wijten aan verhoogde resistentie tegen beta lactamase
- Worden weinig gebruikt in dgk
- 3e generatie
- Samen met 4 zo populair door zeer breed spectrum
- Uitgebreider spectrum tegen G- bact dan eerdere generaties
- Enkel cerftazidime en cefoperazone hebben activiteit tegen p. aeruginose en zijn dus van belang bij bepaalde infecties bij khd
- De activiteit tegen gr + coccen is afgenomen, maar er is variabele activiteit tegen staphilococci en streptococcen binnen de groep
- Parenteraal: certiofur, cefovecin, cefotaxime, certazidime, cefoperazone
- Cetiofur = nutsdieren
- Cefovecin = kleine huisdieren
- Zeer lange eliminatie halfwaardetijd
- Bepaalde tijd boven MIC bevinden (klassiek zaagtant voor 1e gen. Mar cefovecin heeft met 1 injectie 2 weken werking => belang bij pyodermie hond vereist langdurige behandeling
- Bij kat kan 1e generatie niet echt want dan moet je veel te vaak injecteren
- Oraal: cefixime
- 4e generatie
- Werden ontwikkeld om resistentie te voorkomen tov de vorige generaties, zeker tegen pseudomonas en enterobacteriaceae. De Gram+ activiteit is terug aanwezig.
- Parenteraal: cefquinome!, cefepime
- Cefquinome wordt gebruikt bij rundvee voor de behandeling van voetrot, BRD en e.coli septicemie
- BRD bevat ook mycoplasma, maar als je dit weet ga je dit gm natuurlijk niet gebruiken
- Cefepime is zeer actief tegen e. coli en klebsiella resistent tegen andere cephalosporines en zelfs de fluoroquinolones
- Cefquinome wordt gebruikt bij rundvee voor de behandeling van voetrot, BRD en e.coli septicemie
20
Q
PK/PD cefalosporines
A
- PK
- Betere weefseldistributie
- Ceftiofur, cefquinome maar vnl cefovecin: langere T1/2el
- Cetiofur en cefquinone hoef je maar 2x te toedienen
- Preparaten van cetriofur die in vetkussen oorbasis rund mogelijk (1x toedienen genoeg)
- Renale excretie
- Net als penicillines
- PD
- Tijdsafhankelijk en bactericied
- Maar toch iets minder efficaciteit dan peniliclline: T>MIC: 50-60%
- Tijdsafhankelijk en bactericied
21
Q
toxiciteit cefalosporines
A
- Zie penicillines
- Toxiciteit penicillines
- Brede veiligheidsmarge
- Acute anafylactische reacteis
- Want is exogene stof (niet alleenbij peni)
- Niet te gebruiken bij cavia, konijn, chinchilla en vogelsoorten omwille van dysbacteriose. Parenterale therapie van penicilline G is wel mogelijk (renale excreetei)
- Niet oraal aan herkauwers
- Verstoring van rumen microbiota
- Snelle IV toediening van K+ peni G => hartstilstand K+
- Pak na zout
22
Q
resistentie cefalosporines wordt gemedieerd door
A
- Bacteriële enzymen
- Verminderde penetratie doorheen de celwand
- Verandering van de bindingsplaats van het PBP
23
Q
- Evolutie van Beta-lactamase
A
- Eerst peni G op de markt => dan amino peni => na x aantal jaren beta-lactamase (Resistentie) => extended spectrum cephalosporines om ditte bestrijden (3e en 4e gen) => daarom extendes spectrum beta lactamase (ESBLs): zijn e coli die daar resistent zijn (groot probleem bij humaan)
- ESBLs
- = extended spectrum Beta-lactamase
- Kiem produceert beta lactamase die alle peni en cefalos kan open knippen => zelfs 4e gen niet meer werkzaam
- Resistentie tegen 3e en 4e gen cephalosporines
- Plasmide: multi-resistentie
- Dor co-resistentie
- Esbl kan plasmides dragen met verschillende resistentie genen (bv betalactamase maar bv ook tov fluoroquinolones (heel ander mechanisme)) die liggen op zelfde plasmide => horizontaal doorgegeven aan andere bact
- Dus esbl betekend vaak ook resistentie tegen andere gm
- Enterobacteriaceae: TEM, SHV, CTX-M
- Carbapenems?
- Of je dit nog kan gebruiken => ja nog werkzaam maar is effectief een last resort
- Als op anitbiogram staat R voo ceftiofur: kun je er vanuit gaan dat hete ESBL resistentie is
- Daarmee heel veel gekoppelde R
- = extended spectrum Beta-lactamase
24
Q
ESBLs
A
- = extended spectrum Beta-lactamase
- Kiem produceert beta lactamase die alle peni en cefalos kan open knippen => zelfs 4e gen niet meer werkzaam
- Resistentie tegen 3e en 4e gen cephalosporines
- Plasmide: multi-resistentie
- Dor co-resistentie
- Esbl kan plasmides dragen met verschillende resistentie genen (bv betalactamase maar bv ook tov fluoroquinolones (heel ander mechanisme)) die liggen op zelfde plasmide => horizontaal doorgegeven aan andere bact
- Dus esbl betekend vaak ook resistentie tegen andere gm
- Enterobacteriaceae: TEM, SHV, CTX-M
- Carbapenems?
- Of je dit nog kan gebruiken => ja nog werkzaam maar is effectief een last resort
- Als op anitbiogram staat R voo ceftiofur: kun je er vanuit gaan dat hete ESBL resistentie is
- Daarmee heel veel gekoppelde R
25
* B-lactamase inhibitoren
* peni G, Peni V, ampyciline en amoxiciline kun je hiermee combineren
* clavulaanzuur, sulbactam en tazobactam
* op zich geen ab activiteit
* dus gee MIC
* stabiel complex
* renale excretie
* werking
* amoxi: beta lactam nucleus is essentieel voor activiteit= \> B lactamase knipt het open en zorgt voor een zuur =\> deze Bla i =\> gaan binden aan Beta-lactamase enzym en vormen stabiel complex
26
* Carbapenems
* Zeer beta-lactamase resistent! (Stereochemie)
* Zeer uitgebreid spectru
* Tegen alle kimen eig
* Enkel voorbehouden voor humaan of in enkele gevallen khd
* ![]()
* Zijketen gaat beta-lactam nucelus ring beschermen tegen inwerking beta lactamase
* Één vd meest actieve B-lactam tegen Gr-, incl pseudomonas aeruginose en e.coli
* Zeker aeroob
* Ze zijn ook actief tegen ESBLs
* Enkel bij zeer ernstige infecties bij khd
* Bestrijden ernstige infecties
27
PK carbopenems
* Imipenem
* Zuur labiel =\> IV, IM of SC
* Traag IV of IM =\> im lidocaine toevoegen omdat het pijnlijke injecties zijn
* Nadeel imipenem = inactivatie thv nier door DHP-1 enzym =\> inactieve metabolieten (geen ab werking( maar wel nefrotoxisch !!!
* Zeer snelle inactivatie DHP en renale excretie
* + cilastatine
* Altijd samen vermakrt
* Cilastatine gaat het DHP-1 inhiberen =\> verlengde werkingsduur en minder nefrotoxische werking
* Meropenem
* Superieur tov imipenem : geen toxische metabolieten
* Beter wateroplosbaar (kleiner volume) en minder pijnlijk
* Minder gevoelig voor DHP-1
28
resistentie carbapenems
* Carbapenemase – producing enterobacteriaceae (CPE)
* Types carbapenemases
* Serine aan de actieve site: serine carbapenemases
* Klasse A
* Klasse D = OXA beta-lactamase
* Zink an de actieve site: metallocarbapenemases
* Klasse B
29
chemische structuur macroliden
* Vnl gr +
* Chemische structuur
* Basen (hoge pKa)
* =\> ic iontrapping
* Van belang bij pathogenen die ic bevinden =\> met deze aanpakken
* Lipofiel (weinig wateroplosbaar)
* Hoge distributie volume hebben =\> dus diep in de weefsels gaan penetreren
* (beta lactams juist meer extracellulair)
* Klassiek: Bevatten lactonenring en 2 suikers als basisstructuur macroliden
* Azaliden
* Bezitten een N-atoom in de macroliden ring
* Verhoogde stabiliteit in zuur milieu (minder maag afbraak)
* Uitgebreider spectrum (Gr-)
* Bv. Azithromycine, clarithromycine, roxithromycine, _tulathromycine_ en _gamithromycine_
* Triamilides
* Bezitten drie N-groepen (amine functies) (N+) dewelke zorgen voor een hogere positieve lading bij lage pH en dus meer accumulatie inracelulair (iontrapping)
* Vb tulathromycine en tildipirosine
* Ketolides
* Cladinose suiker groep vervangen door een keto groep
* Vnl humaan
* Vb telithromycine
30
werking cabapenems
* Inhibitie proteïnesynthese
* Dus bacteriostatische activiteit
* Tijdsafhankelijke werking
* Vnl inwerken op Ribosomen bacterie
* Tetracyclines en aminoglycosiden: 30S subunit
* Aminoglycosiden is ook cncentratie afhankelijk en dus een uitzondering
* Fenicolen, licosamiden, pleuromutilins en macroliden: 50S subunit
* (dier = 60S)
* A site = aminoacyl site; P site = peptidyl site
* Werkingsmechanisme macroliden
* Interferentie met de translocatie (50S)
* Overlappend werkingsmechanisme met lincosamiden, pleuromutilins, (streptogramins en oxazolidinones)
* Belangrijk voor resistentie overdracht : kruisresistentie tov verschillende andere klassen omwille van zelfde werkingsmechanisme
* Als bijna kritisch beschouwd door kruisresistentie
31
hoe proteïnesynthese gebeurd in een bacterie
* Hoe proteine synthese gebeurd in bacterie
* nRNA wordt afgelezen waarbij er een anticodon kan geplaatst worden = aminozuur ,thv ribosoom hebben we een codon van mRNA =\> herkent door anticodon (tRNA) en bezit een AZ. Die herkenning gebeurd thv A site.
* Codon herkent anticodon en tRNA gaat erop binden =\> dan verschuiven van groeiende peptide keten op rRNA die daarp gekoppeld wordt = transpeptidase
* Dan krijg je vooruitschuiven van rRNA =\> dan gaathet tRNA gaat verlaten en tRNA gaat verschuiven van A site naar P site zodat A site weer vrij is om nieuwe tRNA kan binden met AZ
* Hoe werken AB middelen darop in
* 1. Tetracyclines gaan fysiek de A site bezetten. Binden op RNA thv A site zodat de anticodon tRNA niet kan binden
* 2.aminoglycosiden: gaat het mRNA ligtjes vervormen =\> ander anticodon gaat binden en niet de normale =\> mismatch waardoor ander anticodon bindt (structuurwijziging in mRNA) =\> ander AZ ingebouwd in groeiende aminoketen =\> defect opbouw van proteinen
* 3.penicolen: Inhibitie van transpeptidase =\> overzetten van groeiende eiwitketen naar nieuwe mRNA
* 4. Macroliden (en andere): Inwerken op aatste stap = translocatie =\> anticodon gaat niet weg en dus geen verschuiving van mRNA tov anticodons van A site naar P site van groeiende peptideketen
32
spectrum macroliden
* Anaëroben, Gr+ aeroben
* ![]()
* Bv brachyspira
* Niewere klasse ook tegen gr- aeroben ook wel werkzaam: BRD en SRD
* BRD
* Mannheimia hemolytica
* Pasteurella multocida
* Histophilus
* =\> Gr- kiemen
* Mycoplasma bovis
* SRD
* Actinobaccillus pleuropneumoniae
* Pasteurella multicida
* Bordetella bronchiseptica
* Samen met vorige atrofische rhinitis varkens
* =\> Gr-
* Mycoplasma hyopneumoniae
33
macroliden preparaten
* Erythromycone
* GR+
* Oa. C jejuni, R equi, S equi subsp equi en zooepidemicus
* (2 andere ook)
* Spiramycine
* Gr+, mycoplasma
* Toxoplasma
* Spiramycine + metronidazole
* Metronidazole is zeer actief tegen anaeroben
* Mondinfecties kleine huisdieren
* Tylosine
* Goed werkzaam tegen mycoplasma (verschillende species)
* Clostridium perfringens (kip)
* Pasteurella multocide (varken/rund)
* Varkensdystenterie
* Voetrot/rotkreupel
* Fusobacterium necroforum
* Dichelobacter necrosum
* Nooit toedienen aan paarden (fataal)
* Verstoren darmmicrobiota =\> fataal
* Ook geen parenteraal want wordt via gal uitgescheiden =\> alsnog in darm
* Tylvalosine = acetylisovalerytylosine
* Mycoplasma (varken/kip en kalkoen)
* Vakrensdysenterie/porcine proliferatieve enteritis (PPE) (brachyspira/lawsonia)
* Tildipirosine
* BRD/SRD]minder tegen mycoplasma
* =\> vorige drie ong hetzelfe maar fabrikanten willen eigen
* Tilmicoside
* Manheimia haemolytica, pasteurella moltocide
* Schaap
* Rotkreupel
* Staphylococcus aureus
* Mycoplasma agalactiae
* **Nooit** **IV**!!!!!!!!!!!
* Concentratie die beschikbaar komt dan veel te hoog
* **Enkel SC bij schaap en rund !!!!!!!**!!!!!!!!!
* Cardiotoxiciteit: blokkering Ca++ kanalen =\> hypotensie, myocard depressie
* Niet aan andere dieren geven, ook geen jonge dieren
* Tulathromycine
* BRD en SRD, inculsief mycoplasma spp
* Voetrot bij schapen
* Infectieuze bovine conjunctivities (moraxella bovis = Gr-) = pink eye runderen
* Overgebracht door vliegen
* Gamithromycine
* BRD en SRD, inclusief mycoplasma spp
* Azithromycine, clarithromycine, (roxithromycine)
* Heel nieuw
* R. equi
* Rifampicine-erythromycine \< rifampicine-azithromycine \< rifampicine-clarithromycine
* Waarom combinatie?
* Zowel rifampicine als clarithromycine hebben activiteit
* Om resistentievorming te gaan vertragen: want rifampicine resistentie werkt via puntmutaties, zijn ad random mutaties thv genoom bact (1/10^9 kans op mutaite) =\> resistentie bij hoge resistentie lood =\> die mutanten kunnen dan nog afgedood worden door andere product: kans dat isolaat reistent is tegen beide is heeel veel beperkter dan kans op enkel rifampicine
* Deze bact heeft preparaat nodig die hoog IC actief is
* Peni en gentamicine weinig werkzaam
* Rifampicine en erythromycine wel lipofiel
* Nu vnl clarithromycone of azithromycen
* Verhogde biologische beschikbarheid
* Hogere lipofiliteit en pKA
* Langere halfwaardetijd (verlengde eliminatie halfwaardetijd)
34
tylosine
* Goed werkzaam tegen mycoplasma (verschillende species)
* Clostridium perfringens (kip)
* Pasteurella multocide (varken/rund)
* Varkensdystenterie
* Voetrot/rotkreupel
* Fusobacterium necroforum
* Dichelobacter necrosum
* Nooit toedienen aan paarden (fataal)
* Verstoren darmmicrobiota =\> fataal
* Ook geen parenteraal want wordt via gal uitgescheiden =\> alsnog in darm
35
tilmicoside
* Manheimia haemolytica, pasteurella moltocide
* Schaap
* Rotkreupel
* Staphylococcus aureus
* Mycoplasma agalactiae
* **Nooit** **IV**!!!!!!!!!!!
* Concentratie die beschikbaar komt dan veel te hoog
* **Enkel SC bij schaap en rund !!!!!!!**!!!!!!!!!
* Cardiotoxiciteit: blokkering Ca++ kanalen =\> hypotensie, myocard depressie
* Niet aan andere dieren geven, ook geen jonge dieren
36
* Azithromycine, clarithromycine, (roxithromycine)
* Heel nieuw
* R. equi
* Rifampicine-erythromycine \< rifampicine-azithromycine \< rifampicine-clarithromycine
* Waarom combinatie?
* Zowel rifampicine als clarithromycine hebben activiteit
* Om resistentievorming te gaan vertragen: want rifampicine resistentie werkt via puntmutaties, zijn ad random mutaties thv genoom bact (1/10^9 kans op mutaite) =\> resistentie bij hoge resistentie lood =\> die mutanten kunnen dan nog afgedood worden door andere product: kans dat isolaat reistent is tegen beide is heeel veel beperkter dan kans op enkel rifampicine
* Deze bact heeft preparaat nodig die hoog IC actief is
* Peni en gentamicine weinig werkzaam
* Rifampicine en erythromycine wel lipofiel
* Nu vnl clarithromycone of azithromycen
* Verhogde biologische beschikbarheid
* Hogere lipofiliteit en pKA
* Langere halfwaardetijd (verlengde eliminatie halfwaardetijd)
37
andere mechanismen macroliden
* Anti-inflammatoir
* Behandeling luchtweginfecties
* Mucussecretie verminderen
* Neutrofielen influx verminderen
* =\> interessant BRD
* Prokinetisch
* Stimulatie motiline receptoren
* Erythromycine, tylosine, tilmicosine
* =\> bevorderen werken op motiliteit GIS
38
* Macroliden PK/PD
* Zwakke basen
* Ic accumulatie
* Zuur labiel =\> afgebroekn thv de maag =\> enterisch gecoet of veresterd
* Of sc of iv
* Uitgebreide weefseldistributie
* Door zwakke base
* Ion-trapping ic
* Langdurige hoge weefselconcentratie =\> single shot ó voor andere is de eliminatiehalfwaardetijd significant korter (tylosine, erythromycine, azithromycine en clarithromycine) waardoor meermaals daags toediening nodig is
* Vb gametomycine
* Eenmalige injectie en zie je dat plasmaspiegels nog niet zo hoog zijn, maar ls je kijkt naar war het werking uitvoert. Bij brd en srd thv van long =\> en daar is de concentratie bijna 100 keer meer dan thv plasma =\> daarom zo geschikt
* Icm met lange halfwaarde tijd kun je ze gebruitken als single shot therapeutica
* Dit komt odmat het zwakke basen zijn (ion trapping)
* Plasma met hoge pH hebben weinig ionisatie =\> bij pH daling daalt pH ic waar het pak lager is =\> ion trapping en ionisatie van zwakke basen
* Opgelet bij zwakke basen: bij IM kan dit wel pijn en necrose geven =\> voorkeur voor SC injectie (minder pijn en irritatie)
* Erythromycine
* Substraat maar ook inhibitor van Cyp 450 en kan dus leiden tot verminderde metabolisate (en toxiciteit) van andere toegediende gm zoals warfarine, digoxine, theofylline, midazolam, ranitidine, etc
* De andere macroliden: biliaire excretie
* PD: bacteriostatischm T\>MIC, behalve ketolides (niet voor dgk)
39
macroliden resistentie
* Door veel gebruik
* Belangrijskte vorm = verandering van target van ons macroliden. Thv van 1 aminozuur van peptidyltransferase van 23S rna =\> methylatie van adenosine =. Door verandering cheische structuur van target is affiniteit van onze macroliden verminderd =\> gaan veel minder gemakkelijk binden aan target **= ERM resistentie** = gen dat ervoor codeert = erythromycine ribosome methylation
* De regel is kruisresistentie = resistentie tegen alle macroliden
* Zelfs kruisresistentie tussen verschillende klassen = MLSb groep
* ERM codeert resistente tegen alle macroliden maar ook tussen macroliden en lincosamiden en streptogramide
* ![]()
* Andere manieren van resistentie
* Effluxproteines
* Inactiverende enzymes
* Gedaalde influx
40
* Macroliden toxiciteit
* Konijnen en volwassen paarden: verstoring darmmicrobiotica met diarreee of clostridium difficile enteritis
* Etsende effect en mogelijks necroseletsels bij IM injectie. Subcutane injectie veroorzakt minder neveneffecten
* Tylosine kan milde perianale zwelling en anale prolaps veroorzaken bij het varken
* Klinisch niet belangrijk, stopt bij stoppen behandeling
* Cardiovasculaire toxiciteit van tilmicosine
* Compensatie aan calcium
* Let als mens op prikincidenten
41
lincosamiden algemeen
* Zwakke basen, sterk lipofiel
* Werkingsmechanisme, spectrum, PK, PD ~ macroliden
42
preparaten lincosamiden
* Lincomycin
* Clindamycin
* Extra clooratoom op lincomycine
* Lipofiliteit toegenoemn door Cl =\> makkelijkere penetratie in geinflammeerd weefsel =\> stijging potentie gm. Zelfde dosis voor hoger effect
* Osetomyelitis, diepe pyodermie,
* Bij voorkeur deze gebruikt tov lincomycine, zeker bij diepe infecties
* Infecties van mondholte en tanden
* Zowel anaeroob en aeroob
* Een van de weinige preparaten voor osteomyelitis omdat ze zeer diep moeten infiltreren om infectieplaats te bereiken
* Profilacties bij tandsteenverwijdering
* Pirlimycin
* Mastitis preparaten bij herkauers
* Mycoplasma en anaeroben
43
spectrum lincosamiden
* Lincosamiden hebben vnl een Gr+ spectrum, meest actief tegen aëroben
* Clindamycine \> lincomycine vr staph en anaeroben (potenter)
* Diepe infecties (moeilijk te bereiken) =\> clindamycine
* Minder effectief tegen Gr- kiemen dan macroliden
44
PK/PD lincosamiden
* PK
* Uitstekende weefseldistributie (niet CZS)
* Clindamycine: hoge concentraties in long, weke delen, prostaat (itis), skelet (osteomyelitis), pezen en gewrichten (weinig doorbloed dus basofiel nodig)
* PD
* Bacteriostatisch
* T \> MIC
45
resistentie lincosamiden
* Natuurlijke resistentie
* Vele Gr-
* Door impermeabele bacteriewand
* Verworven resistentie
* MLSb
* Macroliden stre.. b : ERM gen
46
toxiciteit lincosamiden
* Paard, konijn, hamster en cavia’s: dysbacteriose =. Mogelijks fataal
47
pleuromutilins algemeen
* Pleuromutilins
* Tiamuline, valnemuline
* Inhibitie peptidyltransferase enzym
48
spectrum pleuromutilins
* Spectrum: GR+ aeroben, mycoplasma, anaeroben
* ![]()
* Weinig tegen Gr- aeroben
* Tiamuline is geregistreerd vor de behandeling van
* Varken
* Brachyspira hyodysenteriae
* Lawsonia ic
* Mycoplasma hyopneumoniae (enzootische pneumnie)
* Kip/kalkoen: mycoplasma
* Konijn: ERE (epizootic rabbit enterocolitis) (anaeroben)
* Valnemuline
* Dysenterie, PPE en pneumonie bij het varken
* Vnl actiever tegen mycoplasma
49
PD pleuromutilins
* Bacteriostatisch en tijdsafhankelijk
50
resistentie pleuromutilins
* MSLb
* Alhoewel zelfde werkingsmechanisme is target toch iets anders van pleuromutelins en andere zodat er geen kruisresistentie daar is
* Macroidne lincosamide en streptogramine B
* Geen kruisresistentie tgv ERM want pleuromutilins werken in op een andere bindingssite =\> pleuromutilins vaak nog werkzaam bij varkensdysenterie resistent aan macroliden en lincosamiden !!!
* **crf gen** = resistentie tov pleuromutilins = zelfe methylatie proces van zelfde enzym, maar ook bij adenine of adenosine maar op ietsje andere plaats
* Lijdt tot kruisresistentie met verschillende klassen
* Fenicole
* Oxazolidinones
* Lincosamiden
* Streptogramin A
* Pleuromutilins
51
* Interactie van pleuromutilins met ionofore coccidiostatica
* Belangrijk bij varkens en pluimvee =\> pluimvee standaard met coccidiosatica erin. Daarmee meot je rekening houden met behandelen met AB
* Bv monensin en tiamulin
* Monensin wordt afgebroken door CYP3A en tamulin is CYP inhibitor en zorgen dat concentratie monensin gaat stijgen =\> cardiotoxiciteit
52
rifamycines algemeen
* Zeer lipofiel
* Hoge ic concentraties
* Goede weefseldistributies
* Inhibitie RNA polymerase
* Binden aan RNA polymerase (nodig om van DNA mRNA te maken)
* Rifampicine
* Mycobacterium bovis (rund)
* Beta-lactamase producerende staphylococcen, streptococcen
* Pyodermie
* S. pseudointermedius (berucht)
* Gaat diep penetreren door lipofiliteit
* Rhodococcus equi
* Rifaximin
* Bij mastitis bij rund
* Zelfde werkingsmechanisme als rifamicine
* Gr+ kiemen (S. aureus, agalactieu, …)
53
PK/PD rifamycines
* Uitstekende weefseldistributie (pyodermie)
* Bactericied, tijds- of conc afh?
54
resistentie rifamycines
* Combinatietherapie met macroliden (R. equi)
55
toxiciteit rifamycines
* Hepatotoxisch, teratogeen
* Dysbacteriose bij het paard
* Rode of oranje urine/speeksel/tranen
* Komt door rode kleur van rifampicine (is niet erg)
56
* Bacitracine
* Blokkering peptidoglycansynthese (net als beta lactam)
* Bactericied
* Enkel Gr+ kiemen
* Geen orale F, te nefrotoisch voor systemisch gebruik
* Nooit parenteraal
* Therapie
* Topicaal
* Huid infecties of wonden
* Orale thereapie bij C. difficile konijn
57
