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FARMACO II > Antineoplastici > Flashcards

Antineoplastici Flashcards

1
Q

Cisplatino

A

Ancora usato per carcinoma testicolo -> remissione nel 99%
Scoperta torinese

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2
Q

Farmaci antineoplastici

A

🏛️Storia
Idea trattamento chimico tumori < gas mostarda (alchilanti) Goodman e Gilman - - > 💣alchilanti e vescicanti. Citotox e aplasia midollare per Cell a ⬆️ tasso replicativo (strato basale e precursori midollari).
I chemioterapico antik ▶️ mecloretamina (polvere), alchilante per LNH

CLASSICI
- citotossici diretti
- ormoni (per mammella e prostata),
soprattutto per mantenimento post chiru (es tamoxifene) o in 👴 dove chiru controindicata. Può essere anche palliativa

MIRATI
- Ab verso ag k/vascolari (❌neoangiogenesi)
- molecole dirette contro traduzione segnale (❌ recettori tyrK)

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3
Q

Farmaci citotossici

A
  • ciclo specifici antimetaboliti, ❌ topoisomerasi, alcaloidi della vinca…; efficaci su Cell in attiva replicazione.
  • ciclo aspecifici alchilanti, mAb, ❌ tyrK, cisplatino…; + efficaci su masse k che non hanno ⬆️ tasso replicativo

Spesso associati.

⬇️ SP (basata solo su ⬆️ tasso 🔄)

tossicità arigenerativa (mo, epiteli es GI, cute, gonadi) + tossicità peculiari (es cardiomiopatia da doxirubicina, neurotox da vincristina, nefrotox da metotrexato, cistite emorragica e sindrome da ⬆️ secrezione ADH da ciclofosfamide, nefro-neurotox + 🤢🤮 da cisplatino)

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4
Q

Citotossicità - perché la terapia di un tumore fallisce?

A

I farmaci antitumorali uccidono le cellule in % costante, non in quantità costante -> la cinetica (ordine 1) non arriva a zero.
Ad ogni ciclo si uccide una % costante, la cinetica lascia un residuo subclinico da cui può originare una ricaduta.

Possibile diagnosi massa k solo se clinicamente rilevabile (10^9 cell)

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5
Q

Correlazione tempo raddoppiamento tumore e risposta alla chemio

A

Guariscono abbastanza bene -> LH, testicolo, L. Burkitt (replicano ⬆️⬆️, 24 gg t raddoppiamento)

Risposta minore di prostata, colon, melanoma, 🫁 non a piccole cellule, che replicano in media ogni 90 gg -> il tumore cresce perché le cellule vano meno in apoptosi, anche se il tasso proliferativo è basso (quindi il farmaco non ha grande azione su k)

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6
Q

Meccanismi R

A
  • ⬆️ riparazione 🧬
  • Composti intrappolanti (es glutatione)
  • Variazione enzimi bersaglio o ⬆️ sintesi enzima
  • ⬇️✅ profarmaco
  • ❌ farmaci antineoplastici
  • MDR (ridotto accumulo di farmaci)

Cause
1. 💊 -> ⬇️assorbimento, ⬇️ dose, schema trattamento errato, ⬇️ [] nel sito bersaglio
2. fisiologiche -> ⬆️V k - - > ipossia e ⬇️ tasso crescita e penetrazione 💊
3.cellulari - > intrinseche o acquisite

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7
Q

REGOLE BASILARI CHEMIO

A
  1. Intermittenza
    Bisogna interrompere farmaci citotox quando c’è tossicità arigenerativa (midollo osseo, GI, cute e annessi, gonadi), o guardando ematocrito (conta GB, GR ecc).

Es 🤮 da cisplatino ▶️ bisognava sospendere farmaco. Oggi l’associazione con antiHT (ONDANSETRON, GRANISETRON) permette di continuare per periodi maggiori la terapia

  1. Polichemio + mAb: sfrutto farmaci ciclo spec/aspec per ⬆️ efficacia e ⬇️ Tox - - > effetto sinergico.
  2. Intensificazione
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8
Q

Meccanismo azione

A
  1. Legami covalenti con 🧬
    • alchilanti (< gas vescicanti WWII) ▶️ mostarde azotate, nitrosuee, alchilsolfonati, etilenimine (tiotepa), triazeni (ultimo triazene approvato é farmaco di scelta per trattamento palliativo k SNC 🧠)
    • composti coordinazione del platino ▶️ cis, carbo, oxali
  2. ANTIMETABOLITI
    • antifolici metotrexate, pemetrexed
    • analoghi basi azotate
      • purine 6MP-tioguanina-fludarabinaP
      • pirimidine 5FU-fluxoridina-tegafur-capecitabina-citarabina-gemcitabina
  3. ❌ topoisomerasi (~ fluorichinolonici per topoisomerasi 🦠)
    • camptotecine 🐭/irinotecano
    • antracicline (Ida-epi-doxorubicina - daunomicina) / epipodofillotosine (eto/teniposide)
  4. Interferenza con formazione fuso mitotico (o veleni del fuso)
    • alcaloidi della vinca vincristina, vinblastina, vinorelbina
    • tassani paclitaxel, docetaxel
  5. Antibiotici
  6. Ormoni (es tamoxifene per mantenimento post chiru Ca mammella; 📖< medico scozzese che sottoponeva pz con K mammella a intervento demolitivo utero)
  7. Miscellanea
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9
Q

CITOTOSSICI CLASSICI

A

Non attività selettiva solo su cell k ▶️ ⬆️ ADR

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10
Q

MOSTARDE AZOTATE

A

Melfalan
clorambucile
Ciclofosfamide
Isofosfamide

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11
Q

Nitrosuree

A

Carmustina: ev/intratecale a lento rilascio
Lomustina: 🫦
Streptozocina k NE secernenti insulina, carcinoide metastatico

  • 🫦 (non necessaria ospedalizzazione)
  • ✅🧠 (in passato di scelta per k 🧠, ma anche LH, melanomi, mielomi)
  • ADR: mielosoppressione, leucemia, fibrosi 🫁, tox rene e cuore
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12
Q

Alchil-solfonati

A

BUSULFANO

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13
Q

Triazeni

A

DA - PRO carbazina
TEMOZOLOMIDE

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14
Q

Chimica alchilanti

A
  • molecole eterogenee
  • donano gruppi alchilici elettrofili a acidi nucleici e proteine (che sono nucleofili)
  • formazione ione etilen-imonio intermedio ⬆️⬆️ reattivo (⬆️⬆️ elettrofilia)

💡 N7 guanina: sito ⬆️ attaccato da elettrofili

Legami covalenti:
- intracatena
- intercatena
- proteine regolatorie

-monofunzionali (facilmente riparabili)
- bifunzionali (crociati - - > apoptosi)

Sono farmaci cancerogenici (leucemie iatrogene)

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15
Q

Resistenze alchilanti

A
  • ⬆️ GLUTATIONE
  • soprattutto se singoli agenti per azione esonucleasica 3’ 5’
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16
Q

PK alchilanti

A
  • buona distribuzione
  • t/2 breve e rxn con molecole nucleofile (anche 💦 citoplasmatica)
  • sono pro farmaci -> ✅ metabolica intracell
  • ✅🧠
  • E rene
17
Q

MELFALAN

A

Mostarda azotata
- 🫦 / ev/ ip
- non vescicante, trasportato nelle cell da trasportatore aa

ADR: mielosoppressione (piastrinopenia e granulocitopenia nadir a 28-35 gg: fermarsi prima), alopecia. tossicità dose limitante (bisogna fermarsi)

💡 nadir: < 🚢, punto più basso (≠zenit)

INDICAZIONI
- mieloma
- ca ovarico e mammario
- a basse dosi usati per mobilizzare cell staminali durante trapianti
- (linfomi)

18
Q

CLORAMBUCILE

A

~ Melfelan

  • 🫦
  • profarmaco ▶️✅ ACIDO FENILACETICO MOSTARDA

USI
- LLC
- macroglobulinemia waldenstrom
- LH

ADR
- depressione midollare
- mucositi
- sdr steven jonhson e Lyell

19
Q

CICLOFOSFAMIDE e ISOFOSFAMIDE

A

CICLOFOSFAMIDE
Profarmaco ▶️✅ metabolica multistep prima di agire come alchilante (- - > acroleina e mostarda fosforamidica)

Storicamente caposaldo terapia anti k mammario
- 🫦/iv/ip
- ciclo aspecifico

USO
Non più di prima scelta, usato quando altri farmaci (target teraphy) falliscono es nei ca mammari M+, K piccole cellule 🫁 e K ovarico + k 🩸, RB, WT

Malattie autoimmuni (AR, granulomatosi Wegener..) perché immunosoppressiva a basse dosi

⬆️⬆️ ADR
- cistite emorragica causata da acroleina (per esaurimento scorie glutatione) - - > idratare, somm N acetil cisteina o MESNA (~ NAC ma con anche gruppi tiolici)
- mielotox [💡anche se cell mo hanno ⬆️ aldeide DH che ❌ farmaco]
- 🤢🤮
- cardiotox
- alopecia
- teratogenicitá + atrofia gonadica
- sdr inappropriata secrezione ADH
- ⬆️ az anticoagulante dicumarolici
- ⬇️ efficacia fluorochinolonici

ISOFOSFAMIDE
- ev/ 🫦
- ⬇️ efficacia rispetto a ciclofosfamide ma neuro e nefrotox ⬆️
- USO: elettivo per sarcomi tessuti molli, k testicolo non responsivi a cisplatino e k ossa

20
Q

BUSULFANO (alchil-solfonato)

A
  • 🫦/ev
  • non richiede ✅ metabolica
  • forma legami covalenti con gruppi tiolici proteine

USO
- LMC (palliativo)
- sdr mielodisplastiche (policitemia vera, mielofibrosi, trombocitemia essenziale)

ADR
- tox arigenerativa cutanea e 🩸
- atrofia testicolare
- fibrosi 🫁
- cistite emorragica

21
Q

TRIAZENI

A
  • Dacarbazina (nello schema ABDV con vb, doxorubicina, bleomicina per LH, melanoma M+ e sarcomi tessuti molli)
  • Procarbazina
    • 🫦/ev
    • ✅ microsomiale
    • ✅🧠
    • nello schema MOPP con vc, prednisolone, clormetina per k 🧠 e LH
    • eff disulfiram simile
    • ADR tox neuro-🩸-GI-riproduttiva- LA iatrogene
  • Temozolomide -> ultimo in commercio, < dacarbazina
    • 🫦, idrofobico
    • ✅🧠
    • USO: k 🧠 gliomi maligni, glioblastoma multiforme, astrocitomi e oligodendrogliomi
    • ADR: trombocitopenia, anemia, febbre, 🤢🤮😴, debolezza.
22
Q

Composti coordinazione platino - CHIMICA e MECCANISMO AZIONE

A

Cisplatino (o sale di Peyrone) ha più ADR ma anche ⬆️ efficacia.
📖<studio passaggio corrente nelle cellule: queste morivano per liberazione di composti di coordinazione platino da elettrodo

Platino: metallo transizione con 8 e- nell’orbitale esterno. Possibile formazione di 4/6 legami covalenti (é al centro di un ottaedro)

Legami covalenti intra/intercatena con gruppi nucleofili: funzionano come agenti bifunzionali ▶️ distorsione 🧬 + legame con RNA e proteine con ⬆️ gruppi sulfidrilici.

Idrolisi Cl- spontanea in acqua ▶️✅ liberazione forma attiva farmaco.

23
Q

CISPLATINO

A

USO: TUMORE AL 🫁, mesotelioma , testicolo, ovarici, vescica M+

  • ev
  • ❌🧠
  • in vivo []⬇️ da glutatione
  • E rene
  • ‼️ idratare pz (per tox a livello renale)

TOSSICITÀ ▶️ nefro-neuro-oto tox + 🤢🤮 (cisplatino stimola rilascio di serotonina - - > somm. ONDANSETRON e congeneri) + neutropatia, mielosoppressione, rxn anafilattiche (prevenzione con antiHIS e cortisonici)

24
Q

CARBOPLATINO E OXALIPLATINO

A

Tossicità ⬇️ ma efficacia ⬇️

  1. CARBOPLATINO
    - ev
    - USI
    • ca ovarico
    • associazione con paclitaxel per tumore polmone 🫁 non a piccole cellule
      - ADR: neutropenia, sindrome mani piedi (neuropatia periferica), 🤢🤮 meno gravi.
  2. OXALIPLATINO
    - ev
    - ⬆️ legame a PP
    - E rene
    - USI: k solidi e non solidi (es colon retto, LH…)
    - ADR: 🤢🤮 lievi- neutropenia dose limitante - ❌ nefro e ototox
25
Q

Antimetaboliti gen

A
  • ~ strutturali di composti biologici fondamentali per sintesi e duplicazione 🧬: per sintesi DNA serve legame fosfodiesterico 5’3’; se DNA polimerasi inserisce base azotata modificata nella catena si blocca replicazione
  • ❌ processi biosintesi fondamentali per cellula grazie a incorporazione in macromolecole o inibizione competitiva in tappe enzimatiche (es 5FU: ❌Timidilato Sintasi)
  • fase specifici ▶️✅ k a ⬆️ tasso proliferazione
  • profarmaci che devono essere metabolizzati
26
Q

Antifolici

A

Metotrexato (analogo strutturale dell’acido folico)
Pemetrexed

  • ❌ soprattutto DHFR. Ciclospecifico (fase S).
    Ma anche Timidilato sintasi U▶️T
  • ~ trimetoprim
  • att. immunosoppressiva a basso dosaggio
27
Q

METOTREXATE (~ diaminopirimidine 🦠)

A

~ acido folico
PD: ❌ DHFR (x acido folico - - > folinico ▶️ x liberazione 2 CH3 e quindi x U - - > T)
X TS e sintesi proteica

USO
- k solidi e non solidi (ematologici)
- non neoplastiche (granulomatosi WEGENER, Chron, AR)

PK
- 🫦
- poco lipofilo
- alcalinizzare per prevenire danno renale
- E rene

  • ⬆️ interazioni. stimola rilascio adenosina?

ADR
- mielosoppressione
- 🫁 interstiziale
- alopecia
- mucositi GI
A dosi intermedie-alte è ⬆️⬆️ tox e richiede antidoto ▶️ ACIDO FOLINICO (leucovorina)

28
Q

PEMETREXED

A

~ metotrexate

PD: TRIPLICE MECCANISMO AZIONE
1. ❌ DHFR
2. ❌ Timidilato sintasi (come 5FU)
3. ❌ GARFT

USI
- mesotelioma maligno - k colon retto - k 🫁 non a piccole cell

29
Q

Analoghi purinici ▶️ k 🩸
(analoghi di basi, nucleosidici, nucleotidici ▶️ inserzione fraudolenta in 🧬 e ❌ enzimi importanti)

A
  • anti k mercaptopurine, tioguanina, fludarabina ▶️ NUCLEOBASI (analoghi strutturali di ipoxantina e guanina)
  • immunosoppressori azatioprina
  • antivirali aciclovir, ganciclovir, vidarabina

Allopurinolo -> prodotto collaterale che ❌ xantina ox
Sono R a adenosina deaminasi

30
Q

6 MP

A

~ ipoxantina e guanina. In forma CH3 inibisce sintesi purine, in forma PPP viene incorporata in 🧬 sostituendo G.
Profarmaco

USO
- leucemie granulocitarie
- CROHN, RCU
- come azatioprina (derivato) per patologie autoimmuni

PK
- 🫦 incompleto
- t/2 breve 50 min
- E rene
- ❌🧠

INTERAZIONI (allopurinolo ne ⬆️ azione antineoplastica - warfarin ⬇️ attività. Doxorubicina e metotrexate ⬆️ tox)

ADR
- mielotox
- GI
- epatotox
- dermatite
- teratogenicità

Tioguanina ~

31
Q

Fludarabina, pentostatina

A

fludarabina

⬆️ meccanismi azione (❌ vari enzimi, es ADA, DNA pol, ligasi…)

PK
-ev
- E rene

ADR
- mielodepressione
- tox 🫁
- neuropatia

pentostatina
USO: leucemia cellule capellute

32
Q

Analoghi pirimidinici ▶️ k solidi

A
  • 5FU e congeneri ▶️ ca colon retto (⬆️🇯🇵, dove viene scoperto il tegafur, profarmaco somministrabile per 🫦. Tox SNC per accumulo metabolita g-idrossibutirrato. Somm uracile per ⬇️ ADR)

INDICAZIONI
- Ca mammella, GI, ovarici, cervice…
- Epatoma
- Ca colon retto (protocolli FOLFIRI irinotecan - Folfox + mAb)

  • Terapia adiuvante (k mammella, colon retto) e radiosensibilizzante (k testa collo)
  • somm topica per cheratiti attiniche, cheratosi e basaliomi (in cui somm anche fans)

Pk
- 🫦 incompleta
- t/2 breve
- ✅🧠
- E rene

Somm contestuale di acido folico/folinico: ⬆️ eff antineoplastico 5FU

ADR
- leucopenia
- 💩💩
-sindrome mani piedi

Fare analisi genetica DPD (diidropirimidinaDH)

33
Q

Floxuridina

A

PD
❌ TS

USO
- PALLIATIVO, ⬆️ M+ epatiche inoperabili

PK
Profarmaco ✅ da P epatica

ADR ~ 5FU

34
Q
  1. Citarabina
  2. gemcitabina
A
  1. < 🧽
    ~ Citidina (ma arabinosio invece di ribosio)

Incorporata agisce come base inefficiente ▶️ ❌ allungamento 🧬 e azione su DNA polimerasi

  • ev/intratecale/sc
  • ⬆️Vd e ingresso cell con trasporto attivo
  • ✅🧠
  • E rene

USO: k 🩸LMA, LNH, LLA

ADR ▶️ leuco/piastrinopenia - 🤢🤮💩- congiuntivite - polmonite - alterazioni epatiche - convulsioni

2.
~
USO:
- k pancreas
- k mammella
- k 🫁 non piccole cell e mesotelioma

35
Q

❌ TOPOISOMERASI gen

A
  • ❌ ti 1 🐭/ irinotecano (< camptotecina, 🌱)
    • ⬇️ solubili, ⬇️ biodisp
  • ❌ ti 2
    • antracicline 🇮🇹 daunomicina, doxo-epi-Ida rubicina, mitoxantrone
    • epipodofillotossine etoposide, teniposide
      - S e G2 spec
      - USO:
      - con cisplatino per k bronchi piccole cell e testicolo, LNH, leucemie
      - glioblastomi, neuroblastomi, leucemie infanzia, M+ 🧠 da k bronchi
      - ev, 90% pp, E bile. Interazioni con antiepilettici e ciclosporina
      - ADR: midollare, 🤢, alopecia, mutageni, teratogeni, leucemia acuta

TI molto [] nei k. FIS risolvono super avvolgimento doppia elica

PD: APOPTOSI, effetto citotox fase S spec

36
Q

🐭/irino tecano

A

🐭tecano

USO:
- ca colon retto con 5FU+ irinotecano
- k 🩸(LMC, sdr mielodisplastiche)
- k bronchiali piccole cell
- k ovarico
- M+ 🧠 da microcitoma (✅🧠)

PK
Ev
❌ da idrolisi plasmatica se non legato a PP
E rene

ADR
- Sindromi colinergiche acute per ❌ AchE -> effetto GE e 🫀
Somm ATROPINA (⬆️ parasimpaticolitico)

  • Polmoniti interstiziali, dispnea
  • alopecia
  • ⬇️ midollare
  • 💩🤢

irinotecano
⬆️⬆️ efficacia ma ⬆️⬆️ ADR GI

USO:
- k solidi (bronco, cervice,ovaio)
- linfomi
- k GI (colon retto)

PK: profarmaco ✅ nel fegato
- ev
- ⬆️ Vd
- E biliare e renale

ADR
- ❌ AchE e vago ▶️ sdr colinergica acuta
~ 🐭tecano
📄Tox influenzata da SNP del gene UGT1A1

37
Q

ANTRACICLINE

A

Molecole policicliche planari. Otticamente attive.
Meccanismo azione:
1. ❌ topoisomerasi II
2. Intercalanti 🧬

Ciclo spec (❌G2-M)

INDICAZIONI
- LL, LH e LNH, MM (daunomicina)
- Neoplasie solide (es doxorubicina per ca mammella)

PK
- ev (ma ‼️ a stravasi perché altamente lesive per tessuti)
- ⬆️Vd è ⬆️ liposolubilità
- ❌🧠
- E rene

ADR
- Tox specifiche ▶️🫀(acuta/cronica) per ox e danno a membrane cell
- midollare
- GI
- alopecia

RESISTENZE
- p53 mutata
- ⬆️⬆️ trasportatori
- mutazione bersaglio

38
Q

ANTIMICROTUBULARI o veleni del fuso

A

Interferenza con (de)polimerizzazione fuso -> apoptosi per via mitocondriale per ❌ divisione 🧬 tra cellule figlie.

Ciclo specifici: ❌ mitosi tra metafase e anafase.

Alcaloidi vinca ▶️ vincristina, vinblastina, vinorelbina
- ❌ polimerizzazione e angiogenesi

  • USO: ev (non assorbite dal sistema GI perché si avrebbe immediata ✅ CTZ e 🤮) per k 🩸(LH, LNH, LLA, [Vc]) , alcuni k solidi (Kaposi, testicolo, mammella, bronchi, rene, vescica, testa-collo [Vb, vr]).
  • PK sfavorevole (⬇️⬇️ solubilità), ⬆️ Vd e PP.
  • ❌🧠
  • M epatico
  • ADR: stravasi (sono vescicanti), flebiti, mielodepressione, alopecia, tox 🧠 periferica, eritrodisestesia, GI,🫀 (raro), sdr da ⬇️ ADH [Vc]

Tassani ▶️ paclitaxel, docetaxel
- terpeni voluminosi scarsamente solubili (uso di solventi es olio di ricino poliossietilato ‼️ shock anafilattico da solvente da aggiungere alle ADR del chemioterapico)
- ❌ depolimerizzazione e angiogenesi

  • ev, ‼️ non possono essere usati materiali in PVC.
  • M epatico (CYP3A4)
  • E bile
  • USI:
    • P: ca mammella, ovaio, 🫁 non piccole cellule, testicolo, vescica, testacollo; [anche con antracicline o derivati platino]
  • D: ca bronchi, prostata e mammella (⬇️ tox ma ⬇️ efficacia)
  • ADR ▶️ neuropatie, ipersensibilità a solvente (somm antiH1 e 2 e cortisone per prevenzione), tox mucosa GI e epiteli - - > ⚕️posso prevenire anasarca con cortisone.

💡 colchicina ha meccanismo ~, ma usato come antigottoso (impedisce a leucociti di raggiungere area interessata)

FARMACO II (26 decks)

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