Farmaci per dislipidemie Flashcards
APPROCCI FARMACOLOGICI DISLIPIDEMIA
📖 Dislipidemia: ⬆️ livelli LDL e VLDL, cerco di evitare formazione placca AS che deriva da infiltrazione LP nella parete vasale per danno a endotelio. Se la placca si rompe si attivano piastrine e vengono rilasciati fattori coagulazione con R TE
Target terapeutico: endotelio vasale
End point: CV🫀
- Azione su pathway esogeno (dieta)
- Azione su pathway endogeno (produzione)
La produzione di colesterolo endogeno è > del colesterolo assunto con la dieta.
⬇️ formazione VLDL (TG, colesterolo, apoB), azione su LPL (libera TG da VLDL), azione su ricircolo LDL, dieta (⬇️ esposizione a ag e colesterolo)
✨✨il problema non nasce dal numero di LDL circolanti ma dalle dimensioni: se non riescono a sfruttare il sistema linfatico per tornare al fegato infiltrano epitelio
FARMACI CHE AGISCONO NELLA FASE DI ASSORBIMENTO
- EZETIMIBE (❌ NPC1L1 enterociti ed epatociti -> x ricircolo acidi biliari)
- SEQUESTRANTI DEGLI ACIDI BILIARI (resine) (che sono costituiti da colesterolo) ▶️⬇️ biodisponibilità sistemica colesterolo
Non sono di prima linea (non basta agire su colesterolo esogeno)
ADR
- tratto GI
‼️INTERAZIONE CON ASSORBIMENTO DI ALTRI FARMACI
STATINE gen
Farmaci di riferimento per le displipidemie.
Meccanismo azione ▶️❌ sintesi endogena colesterolo (❌HMGCoA reduttasi ▶️❌ formazione MEVALONATO) - -> ⬇️ colesterolo in circolo a disposizione delle VLDL
Obbiettivo: perturbare il sistema -> allarme cellulare -> ⬆️ espressione recettori LDL su epatociti, ⬇️ produzione VLDL e ⬆️ catabolismo LDL (RIEDUCAZIONE EPATOCITI)
L’obbiettivo primario non è quindi il blocco della sintesi di colesterolo se no le cellule non potrebbero costruirsi le membrane cellulari.
Uso
- prevenzione I della malattia aterosclerotica in pz a ⬆️ R (l’approccio farmacologico é poco usato nella prevenzione primaria perché i soggetti sono sani, é un discorso di rapporto rischio-beneficio)
- prevenzione II IMA, ICTUS in pz con 🩺 aterosclerotica sintomatica
PK
Somministrazione: preferibile di sera (perché picco di produzione colesterolo, circadiano, è tra le 2-4 AM) se la statina ha T/2 breve (es LOVASTATINA)
Biodisponibilità bassa ma buon assorbimento a livello epatico per effetto di primo passaggio , appena assorbiti confluiscono nella vena porta (questo ⬇️ rischio di interferenza con biosintesi colesterolo in altri distretti).
⬆️ legame a PP e metaboliti attivi (⬆️ durata azione)
M enzimi diversi a seconda della statina (se dagli esami del🩸 vedo che la statina prescritta non ha l’effetto desiderato posso cambiare dose o cambiare statina) ▶️ FARMACI MANEGGEVOLI A SECONDA DEL TARGETING
E ⬆️ fecale 💩 (pensato perché il pz tendenzialmente è anziano con possibili danni renali)
Sono terapie a lungo termine (protezione CV), non per beneficio immediato: l’obbiettivo non è la ⬇️ LDL ma il mantenimento della protezione CV.
STATINE (elenco)
- ATORVASTATINA ▶️ anche per ⬇️ colesterolo sierico in pz con ipercolesterolemia familiare omozigote (m: CYP3A4, -OH, ossidazione)
- FLUVASTATINA (m: CYP2C9)
- LOVASTATINA (m:CYP3A4)
- PRAVASTATINA (m: -OH, ox, -S)
- ROSUVASTATINA (m: CYP2C9)
- SIMVASTATINA (m:CYP3A4)
ADR
H hepatotoxicity
M miopathy - - > per interferenza nella cascata del colesterolo - - > alterazione produzione ubichinone (deficit funzionalità mitocondriale)
G GI upset (🤮🤢💩)
C cataratta
R rabdomiolisi
I increased risk of diabete (disregolazione glicidica perché sto cercando di correggere la dislipidemia e perché sulle beta cell c’è recettore per LDL, che aumentano -> ⬆️ lipidi nella beta cell e lipotox, con insulinoR)
Possibili effetti teratogenici ▶️ no a donne 🤰 è da valutare bene in età fertile (gli effetti teratogenici si hanno soprattutto nel primo trimestre, quando la gravidanza può essere ancora ignota)
Effetto drucebo statine
Intolleranza a statine sovradiagnosticata
effetti avversi, generalmente sintomi muscolari, non dipendono da un reale effetto biologico del farmaco, ma dalle aspettative del paziente, evitando una non necessaria e pericolosa interruzione o riduzione della terapia ipolipemizzante
Come gestirlo clinicamente?
Minimizzare- educare- dieta/nutraceutica (omega3, monacolina K nel riso rosso, che ha stessa struttura della lovastatina e quindi ha sempre mialgia come effetto collaterale ma sotto diagnosticato; ‼️ a effetto teratogeno) - sintomi/biomarker
- riduco dose e monitoro livelli LDL con esami 🩸(sfrutto l’ampio range di dosaggio che ho)
- cambiare statina (M da citocromi diversi + effetto psicologico su effetto drucebo)
- aggiungo farmaco sinergico (es EZETIMIBE) e valuto riduzione statine mantenendo range terapeutici
- test danno muscolare (CK, LDH, EMG)
‼️‼️‼️ al mondo degli integratori, molto meno controllato di quello farmaceutico. Spesso per fidelizzare i clienti i produttori sbriciolano statina negli integratori o sildenafil in prodotti “naturali” per ⬆️ efficacia.
ACIDO BEMPEDOICO
Indicazioni proposto in sostituzione/aggiunta a statine (PD ~, ha sempre come obbiettivo ⬇️ R 🫀) in adulti con ipercolesterolemia familiare o dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta.
PD
Profarmaco ✅ acilCoa sintetasi ▶️ Azione ❌ su ATP citrato liasi (a monte di HMGCoA reduttasi) che abbassa LDL mediante ❌ sintesi colesterolo nel fegato
- ⬇️ LDL
- ⬇️ colesterolo non HDL
- ⬇️ colesterolo tot
- ⬇️ apoB
- ⬇️ HbA1c in pz con DM
PK
- 🫦
ADR
- ⬆️ R miopatia da statine (ne ⬆️ [])
- ⬆️ acido urico per ❌ OAT2 tubulare renale - - > gotta
- ⬆️ enzimi epatici
Perché proporre questo farmaco? Perché ACSVL1 (acilCoA sintetasi 1 a catena molto lunga che ✅ profarmaco) è presente solo nelle cell epatiche ma non in quelle muscolari, dove quindi non si ha ❌ mevalonato -> no miotox
‼️ esiste allergia a farmaci? Il presupposto è che ci sia il riconoscimento di un antigene e la dimensione é fondamentale: es le penicilline sono troppo piccole per dare allergie (sono estremamente sopravvalutate in ambito clinico), al massimo si ha ipersensibilità per la facile rottura dell’anello beta lattamico che può in questa forma legare proteine ecc; gli unici farmaci che davvero lo possono fare sono i mAb che sono macromolecole.
NIACINA
Indicazioni integratore alimentare B3 con ⬇️ eff clinico
PD
- ❌ lipolisi TG (t. Adiposo) per ⬇️ cAMP negli adipociti
- ❌ esterificazione ag e sintesi VLDL (fegato)
ADR
- vasodilatazione cutanea e vampate di calore 🔥 per produzione PG (⚕️somm FANS per contrastare ADR)
LOMITAPIDE
Indicazioni adiuvante dieta a ⬇️ tenore grassi e 💊 ipolipemizzanti in pz adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote.
Posologia
- ⬆️ graduale dose per ❌ ADR GI e ⬆️ AST/ALT
- ❌🍷 e succo pompelmo
- separare 12 h da statina (lomitapide ne ⬆️ [])
PD
Modifica profilo lipidico
❌ selettivo di MTP (microsomal TG transfer protein, proteina intracell di trasporto lipidi che si trova nel lume RE responsabile del movimento di lipidi attraverso le membrane), essenziale per formazione VLDL e assemblaggio apoB
- - > ⬇️ secrezione lipoproteine e [] lipidi trasportati da lipoproteine.
PK
- biodisponibilità 🫦 7% per ⬆️⬆️ eff Ip
- ⬆️Vd e ⬆️ [] nel fegato
ADR
- anomalie ALT/AST
- steatosi epatica per accumulo TG nel fegato
- GI 💩🤢🤮
INIBITORI DI PCSK9
PCSK9: subtilisina che negli epatociti fis lega LDLR in eccesso e lo internalizza portando alla degradazione non solo di LDL ma anche del recettore (perché viene meno la fisiologica dissociazione di LDL e del suo recettore che normalmente verrebbe riciclato)
ARILOCUMAB
EVOLOCUMAB
sono ab che legano PCSK9 e lo degradano ▶️⬆️ espressione LDLR
Somm sottocute 1/mese
ADR
ALLERGIA
Obbiettivo: ⬇️R🫀
💡 oggi anche oligonucleotidi antisenso (mRNA complementare a quello codificante per PCSK9 che ne blocca traduzione perché mRNA a doppio filamento vengono degradati) ▶️ INCLISIRAN
FIBRATI
GEMFIBROZIL t/2 1/2 h
FENOFIBRATE t/2 20h
azione a livello nucleare ▶️ legame a PPAR (recettore alfa ✅ da proliferatore del perossisoma) con regolazione dell’espressione genica di proteine coinvolte nella sintesi di trigliceridi
USO: ipertrigliceridemie
‼️ possono causare ⬆️LDL (non molto utili sulla componente dislipidemica VLD)
📖 PPAR alfa
- dove: cell epatiche, muscolari e adipose
- azione fibrato-PPARalfa: ⬆️ HDL (per ⬆️ apo aI e aII) , ⬇️ TG (per ⬇️ apoCIII, ⬆️LPL) e proteine infiammatorie
OMEGA 3
Integratori/farmaci (ICOSAPENT) a seconda del dosaggio
Legano PPAR
❌ APOCIII e ANGPTL3
APOCIII e ANGPTL3 svolgono ruolo critico nel metabolismo VLDL.
📖 apoC3 ▶️ sintesi epatica, componente lipoproteine con ⬆️ TG. ❌ lipoproteina lipasi e lipasi epatica che converte VLDL in LDL. Ridurre apoC3 = miglioramento catabolismo lipoproteine con ⬆️ TG
📖angiopoietina 3 ▶️❌ lipoproteina lipasi e lipasi endoteliale
Per ✅✅ metabolismo lipoproteine posso usare
- EVINACUMAB 🍷💧
- indicazioni in aggiunta a dieta o altri 💊 per ⬇️ colesterolo LDL in pz > 12 con HoFH
- PD mAb che lega e ❌ ANGPTL3 - - > ⬇️ TG e HDL, LDL
- PK ev, 1/mese
- ASO VOLANESORSEN ✈️ 🧸
- indicazioni pz con sdr da chilomicronemia familiare a ⬆️ R pancreatite
- PD ❌ mRNA di apoC3
- PK sottocute 1/sett 3 mesi poi ⬇️
MIPOMERSEN sodico
Indicazioni ASO apoB per ipercolesterolemia familiare omozigote
PD
- ❌ traslazione mRNA - - > ⬇️ apoB, proteina che costituisce nucleo strutturale delle particelle aterogene (LDL, Lpa)
PK
- iniezioni sottocute 1/sett
