ÁREA 12: Tema 8.III. Resistencias antimicrobianas. Flashcards
Introducción a las resistencias antimicrobianas
Los antimicrobianos se pueden definir como compuestos producidos por microorganismos u obtenidos por síntesis química que son capaces de interferir en el metabolismo de determinados microorganismos, inhibiendo su proliferación.
El descubrimiento y utilización terapéutica de la penicilina y otros antibióticos ha sido uno de los logros más importantes de este siglo. Desde entonces se han obtenido, comercializado y utilizado una gran cantidad de antimicrobianos, lo cual ha tenido una gran repercusión positiva en la salud pública. Sin embargo, su uso también ha puesto de manifiesto que las bacterias son capaces de desarrollar mecanismos de resistencia.
El nuevo Reglamento 2019/6 sobre medicamentos veterinarios define «resistencia a los antimicrobianos» como la capacidad de los microorganismos para sobrevivir o multiplicarse en presencia de una concentración de un agente antimicrobiano que normalmente es suficiente para inhibir o matar microorganismos de la misma especie.
La evolución de las cepas resistentes es un fenómeno natural que ocurre cuando los microorganismos se ven expuestos a agentes antimicrobianos. La exposición de los microorganismos a agentes antimicrobianos derivada del uso intensivo y continuado de éstos, da lugar a la aparición de resistencias en aquellos como respuesta evolutiva.
La aparición de un número cada vez más elevado de microorganismos resistentes a los antimicrobianos para los cuales antes eran sensibles ha promovido el interés y preocupación al respecto por parte de la sociedad en general y de las administraciones y los poderes públicos en particular, hasta el punto de que se ha convertido en uno de los mayores problemas de salud pública en la actualidad.
Mecanismo de resistencia de los microorganismos
Los microorganismos pueden presentar una resistencia natural o intrínseca a determinados antimicrobianos si carecen de la estructura diana a la que el antimicrobiano está dirigido (como la falta de pared en el Mycoplasma en relación con los betalactámicos). Sin embargo, la resistencia adquirida es la realmente importante desde un punto de vista clínico. Este tipo de resistencia es debida a la modificación genética de la bacteria bien por mutación cromosómica o bien por mecanismos de transferencia genética entre microorganismos a través de plásmidos, transposones o integrones.
Los mecanismos de resistencia de las bacterias son fundamentalmente:
1) Inactivación del antibiótico por enzimas: La bacteria produce enzimas que inactivan al antibiótico; las más importantes son las betalactamasas, aunque también hay enzimas modificantes de aminoglucósidos, cloranfenicol, tetraciclinas y macrólidos.
2) Modificaciones estructurales que impiden la llegada del antibiótico al punto diana: algunas bacterias pueden producir mutaciones en las proteínas de transporte de la pared que impiden la entrada de ciertos antibióticos, o pueden provocar la salida del antibiótico mediante un mecanismo de expulsión activa, impidiendo que se acumule en cantidad suficiente para que actúe eficazmente.
3) Modificación por parte de la bacteria de la diana molecular del antimicrobiano, impidiendo o dificultando su acción. Aquí podemos contemplar las alteraciones a nivel del ADN girasa (resistencia de quinolonas), del ARNr 23S (macrólidos) de las enzimas PBPs (proteínas fijadoras de penicilina) necesarias para la formación de la pared celular (resistencia a betalactámicos).
4) Sobreexpresión de la diana molecular: en ocasiones el microorganismo puede aumentar la expresión de la molécula diana a fin de seguir contando con moléculas funcionales.
Una misma bacteria puede desarrollar varios mecanismos de resistencia frente a uno o muchos antibióticos y del mismo modo un antibiótico puede ser inactivado por distintos mecanismos de diversas especies bacterianas.
Las cepas resistentes se hacen predominantes por la presión selectiva de los antibióticos que hacen desaparecer los microorganismos sensibles, no estando implicados solamente los antibióticos utilizados en medicina humana, sino también y de forma muy importante los empleados en veterinaria. Además, tiene especial relevancia el papel de los microorganismos comensales en la transmisión de los mecanismos de resistencia a los microorganismos patógenos.
Dado que los antibióticos utilizados en veterinaria y en medicina humana son los mismos, las resistencias afectan en ambos sentidos, tanto a humanos como a animales. Por tanto, se trata de un problema global que debe ser abordado desde la perspectiva de “una sola salud” o “one health”, en inglés.
Situación en la UE
En la UE, la resistencia a los antimicrobianos constituye un problema sanitario creciente, ya que fallecen unos 25000 pacientes al año por infecciones causadas por bacterias resistentes a los medicamentos, y supone unos costes sanitarios de más de 1500 millones de euros anuales.
En España, las resistencias a antimicrobianos provocan unas 2500 muertes anuales y suponen un coste de unos 150 millones de euros al año.
Se constatan más resistencias en países del sur y el este que en países del norte de la UE. Además existen grandes diferencias en el uso de antimicrobianos entre los EEMM de la UE, siendo Rumanía y Grecia los que presentan un mayor consumo.
España se sitúa cercano a la media de la UE en consumo total de antibióticos (para personas y animales). Sin embargo, las ventas de antibióticos con fines veterinarios en España se sitúan a la cabeza de la UE, sobre todo en forma de premezclas para piensos medicamentosos.
Además, los datos sobre resistencia a los antimicrobianos publicados recientemente por el Centro Europeo para la Prevención y el Control de las Enfermedades (ECDC) muestran que en Europa está aumentando la resistencia a los antibióticos en general, y, de forma más preocupante aún, la resistencia a los de último recurso. Según un reciente estudio realizado por la EFSA, varios Estados Miembros notificaron resistencias a antimicrobianos de última generación, que tienen gran importancia en el tratamiento de enfermedades humanas. Por ejemplo, se ha encontrado un alto grado de resistencia a las fluoroquinolonas en Salmonella y Campylobacter en aves.
No obstante, la mayor amenaza actual es la creciente diseminación de las enterobacterias productoras de carbapenemasas, enzimas capaces de inactivar las carbapenemas, el último escalón disponible para el tratamiento de muchas de las infecciones bacterianas. Las consecuencias en salud de estas resistencias son abrumadoras ya que la mortalidad de las infecciones causadas por estos microorganismos se sitúa en torno al 60%.
Pero esta situación no solamente se circunscribe al marco UE, sino que es generalizada a nivel mundial. Así se describe en el primer informe a nivel mundial sobre resistencias a los antimicrobianos que elaboró la OMS en 2014. El informe destacaba que la resistencia se centra en siete bacterias responsables de infecciones comunes graves que presentan resistencia a los antibióticos utilizados como «último recurso», en todas las regiones del mundo.
Por ejemplo:
> Klebsiella pneumoniae resistente a carbapenemas en todas las regiones del mundo
> E. coli resistente a fluoroquinolonas
> gonorrea resistente a cefalosporinas
Se calcula que las resistencias a antimicrobianos provocan unas 700.000 muertes al año en todo el mundo. Si la tendencia actual se mantiene en los próximos años, para 2050 se prevén 10 millones de muertes al año (superando al cáncer, actualmente la primera causa de muerte a nivel mundial.
Actuaciones frente a las resistencias antimicrobianas: introducción
A lo largo de las últimas décadas se ha producido un uso masivo de agentes antimicrobianos tanto en salud humana y como en sanidad animal, que ha sido paralelo a un incremento en la aparición de resistencias a los antimicrobianos.
El incremento de los desplazamientos de personas, animales y mercancías a nivel mundial favorece que los microorganismos resistentes originados en un punto geográfico determinado se difundan por todo el planeta con facilidad, ya que no existen fronteras en el contagio de microorganismos. Sin olvidar que en muchos casos se trata de zoonosis, por lo que la aparición de una cepa resistente en un animal supone un riesgo de resistencias en el ser humano y viceversa. Por tanto, se trata de un problema global que debe ser abordado desde el enfoque de “una sola salud” (one health).
Son diversas las prácticas que pueden favorecer la aparición de resistencias:
> la utilización directa de antimicrobianos sin un diagnóstico adecuado
> el uso de antimicrobianos sin respetar las pautas terapéuticas
> el uso masivo de antimicrobianos como promotores de crecimiento o de forma preventiva en piensos. En este punto cabe recordar que a nivel global el mayor consumo de antimicrobianos se registra en ganado. Por ejemplo, en EEUU supone en torno al 80% del consumo total.
Por todo ello, resulta imprescindible promover el uso racional de los antimicrobianos. En este sentido, se han puesto en marcha multitud de actuaciones frente a las resistencias antimicrobianas, que veremos a continuación, comenzando por aquellas emprendidas a nivel mundial.
Plan de acción mundial contra la resistencia a los antimicrobianos
El Plan de acción mundial contra la resistencia a los antimicrobianos, adoptado en 2015 por la OMS, la FAO y la OIE, tiene como objetivo garantizar a largo plazo la vigencia de los tratamientos de las enfermedades infecciosas con antimicrobianos eficaces y propone una serie de acciones que deben implementarse en los próximos cinco a diez años.
A tal fin, en el Plan de acción mundial se establecen cinco objetivos estratégicos:
mejorar la concienciación y la comprensión con respecto a la resistencia a los antimicrobianos;
reforzar los conocimientos a través de la vigilancia y la investigación;
reducir la incidencia de las infecciones;
utilizar de forma óptima los agentes antimicrobianos; y
preparar argumentos económicos a favor de una inversión sostenible que tenga en cuenta las necesidades de todos los países, y aumentar la inversión en nuevos medicamentos, medios de diagnóstico, vacunas y otras intervenciones.
La OMS, la FAO y la OIE colaboran con el fin de desarrollar herramientas comunes que faciliten la implementación del concepto «Una sola salud». En este sentido, las tres organizaciones están vinculadas desde 2010 por una “Alianza Tripartita” orientada a controlar los riesgos sanitarios de la interfaz hombre-animal-medio ambiente.
Las actividades de la Alianza Tripartita consisten en coordinar las estrategias de la lucha contra la resistencia a los antimicrobianos a escala mundial, así como en apoyar su aplicación a escala nacional y regional, promoviendo un uso prudente y responsable de estos agentes antimicrobianos.
Estrategia de lucha contra las resistencias a los antimicrobianos de la OIE
En 2016, la OIE presentó su Estrategia de lucha contra la resistencia a los antimicrobianos, que está alineada con el Plan de acción mundial de la OMS, con el fin de implementar las siguientes acciones:
> Reglamentar la fabricación, la circulación y el uso de antimicrobianos en los animales basándose en las normas internacionales;
> Capacitar a los profesionales de la sanidad animal;
> Comunicar para sensibilizar a las partes interesadas;
> Garantizar la supervisión por parte de los veterinarios del uso prudente y responsable de los agentes antimicrobianos en sanidad animal;
> Vigilar los usos de los agentes antimicrobianos y la aparición de resistencias.
Dentro de las acciones que acompañan a la Estrategia y el Plan de acción mundial, una de las principales tareas de la OIE será la preparación de una base de datos mundial sobre la utilización de los agentes antimicrobianos en los animales de producción en relación con su Sistema Mundial de Información Sanitaria (WAHIS).
Además, la OIE ha elaborado normas internacionales sobre la resistencia a los antimicrobianos y el control de las cantidades de antimicrobianos que se utilizan en la producción animal. También ha elaborado normas y directrices para facilitar a sus Países Miembros métodos que les permitan determinar, de forma adecuada, el riesgo de aparición o de propagación de bacterias resistentes como consecuencia del uso de agentes antimicrobianos en los animales que se crían para el consumo humano.
Estos textos hacen referencia tanto a los animales terrestres como a los acuáticos y figuran en las siguientes obras:
Código Sanitario para los Animales Terrestres
Manual de las Pruebas de Diagnóstico y de las Vacunas para los Animales Terrestres
Código Sanitario para los Animales Acuáticos
Estas normas se actualizan periódicamente para poder incluir los últimos avances científicos.
Cabe recordar que, actualmente, no existe ningún sistema mundial armonizado de vigilancia sobre el uso y la circulación de antibióticos en el mundo. Según un estudio realizado por la OIE, entre los 180 Países Miembros de la OIE, más de 110 todavía no cuentan con una legislación relativa a las condiciones adecuadas de importación, fabricación, distribución y uso de productos veterinarios, incluyendo los antibióticos. En este contexto, la OIE recibió el mandato de sus Países Miembros para recolectar información relativa al uso mundial de antibióticos en los animales destinados al consumo a través de los servicios veterinarios nacionales. Además, la OIE apoya la investigación sobre las alternativas a los antibióticos (sobre todo las vacunas). Los trabajos de la OIE en este ámbito cuentan con el apoyo de un Laboratorio de Referencia y de varios Centros Colaboradores, así como de un grupo ad hoc de expertos de todo el mundo, en el que participan la OMS y la FAO.
Grupo de trabajo transatlántico sobre resistencia a los antimicrobianos
En 2009 se creó el Grupo de trabajo transatlántico sobre resistencia a los antimicrobianos con el fin de mejorar la cooperación entre la UE y EEUU en tres áreas: uso apropiado de los antimicrobianos en medicina humana y veterinaria, prevención de las resistencias a antimicrobianos y desarrollo de nuevos antimicrobianos.
Actuaciones en la UE
A nivel de la UE, en primer lugar es necesario recordar que los medicamentos veterinarios están autorizados a través de la normativa vigente solamente para su uso sobre la indicación/dosis/vía de administración para la que se hayan autorizado.
Por otro lado, la normativa comunitaria, a través del Reglamento 470/2009 por el que se establecen procedimientos comunitarios para la fijación de los límites de residuos de las sustancias farmacológicamente activas en los alimentos de origen animal fija LMR tanto para los medicamentos no autorizados como para los autorizados, y establece que todas las sustancias utilizadas en medicina veterinaria deben tener establecido el LMR para poder ser comercializadas en la UE.
Además, el Reglamento 1831/2003 sobre aditivos en alimentación animal prohíbe desde 2004 el uso de agentes antimicrobianos como aditivos para piensos, excepto coccidiostáticos e histomonóstatos.
En 2011, la Comisión puso en marcha un Plan de acción quinquenal contra la amenaza creciente de las resistencias bacterianas, con la finalidad de movilizar a todas las partes involucradas en un esfuerzo conjunto para combatirlas. Este Plan finalizó en 2016 y se continuó con un 2º Plan de Acción en 2017, bajo el enfoque “una sola salud”.
Además, merece la pena recordar que el reglamento 429/2016 relativo a las enfermedades transmisibles de los animales pone gran énfasis en la utilización responsable de los antibióticos para frenar el crecimiento de las resistencias bacterianas.
Más recientemente, en 2020 la Comisión presentó la nueva estrategia “de la granja a la mesa” derivada del Green Deal, en la que ha fijado como objetivo reducir un 50% las ventas de antimicrobianos en la UE para 2030.
Cabe también citar que la UE cuenta con un Sistema Europeo de Vigilancia de Resistencias Antimicrobianas y ha desarrollado una Estrategia comunitaria contra la resistencia a los antimicrobianos. Además, la EFSA, el ECDC y la EMA proporcionan asesoramiento científico sobre las resistencias. La EFSA y el ECDC también recopilan y analizan cada año la información de todos los EEMM en relación a las resistencias antibióticas en bacterias comensales y zoonóticas. Con los datos de todos los EEMM la EFSA elabora y publica anualmente un informe sobre resistencias antimicrobianas en bacterias zoonósicas e indicadoras de humanos, animales y alimentos.
Actuaciones en España
En España el MAPA es el responsable de la coordinación y ejecución por parte de las CCAA del programa de vigilancia de resistencias a antimicrobianos en bacterias zoonósicas y comensales. Anualmente, y tras la publicación del Informe sobre resistencias antimicrobianas en bacterias zoonósicas e indicadoras de humanos, animales y alimentos de EFSA, el MAPA elabora y publica un informe con los principales datos de España.
Por otro lado, en España el PNIR tiene como objetivo establecer las medidas de control de las sustancias y sus residuos que pueden ser administrados a los animales, para así detectarlos en cualquiera de las fases de la cadena alimentaria, tanto en animales vivos como en la obtención o transformación de esos productos. Pretende igualmente que todos los productores y operadores relacionados con el sector ganadero asuman mayor responsabilidad en el uso de determinadas sustancias respetando los criterios de inocuidad de cualquier producto de origen animal destinado a consumo humano.
Además, el Código Penal Español considera delito la administración a los animales de abasto de sustancias no permitidas, o en dosis superiores para los fines distintos a los autorizados.
Plan Nacional de Resistencia a los Antibióticos (Plan estratégico y de acción para reducir el riesgo de selección y diseminación de la resistencia a los antibióticos) - PRAN
Con el fin de promover el uso racional de los antimicrobianos se aprobó en 2014 el primer Plan Nacional de Resistencia a los Antibióticos (PRAN), fruto de la colaboración entre el MAPA y el Ministerio de Sanidad, dando cumplimiento a la solicitud de la Comisión Europea en este sentido. Este Plan Nacional es coordinado por la AEMPS, y en él participan diversas administraciones públicas como el MAPA, el Ministerio de Sanidad, la AEMPS, la AESAN, el ISCIII, la Universidad Complutense, el Ministerio de Defensa, o el Ministerio de Interior. En 2022 se aprobó el tercer PRAN 2022-2024.
El plan se estructura en seis líneas estratégicas comunes para la sanidad humana y veterinaria. En el marco del PRAN se han puesto en marcha una serie de programas para el uso prudente de antibióticos y la reducción voluntaria de su uso en diferentes especies ganaderas. De ellos, el Programa Reduce ha sido una de las acciones que más ha contribuido a reducir el uso de antibióticos en veterinaria, junto con la implicación de los distintos sectores ganaderos que voluntariamente se sumaron al proyecto.
Real Decreto 992/2022 por el que se establece el marco de actuación para un uso sostenible de antibióticos en especies de interés ganadero
Adicionalmente, el PRAN 2022-24 contemplaba la adopción en 2022 de un real decreto para establecer el marco de actuación para conseguir un uso sostenible de antibióticos en especies ganaderas con el fin de cumplir con los objetivos fijados en la Estrategia «de la granja a la mesa», lo cual se materializó con la aprobación del RD 992/2022. Este proyecto ya se contempló en el Plan Estratégico Nacional de la Política Agrícola Común 2023-2027, que explicaba que en nuestro país el volumen de medicamentos antimicrobianos comercializados y el número de cepas resistentes detectadas son superiores a la media de la Unión Europea, por lo que resultaba necesaria la aprobación de esta norma.
El real decreto establece un valor de referencia nacional de consumo que se definirá en función de la especie y la clasificación zootécnica, al cual deberán aproximarse los consumos de las explotaciones, y deberán aplicarse en éstas medidas en función del porcentaje de superación de dicho límite, siempre sobre la base de las recomendaciones del veterinario de explotación.
Programa nacional de control oficial de la distribución, prescripción y dispensación de los medicamentos veterinarios
Por último, el PNCO de la distribución, prescripción y dispensación de los MV, ejecutado por las CCAA bajo la coordinación del MAPA, trata de garantizar las condiciones de distribución, prescripción y dispensación de los medicamentos veterinarios, su uso racional en los animales productores de alimentos, así como el control de los residuos de medicamentos veterinarios en la producción primaria.
El objetivo fundamental de este programa es el control de los medicamentos veterinarios desde su distribución por almacenes mayoristas y minoristas, hasta su prescripción y/o eventual administración por los veterinarios privados.
Esto es, controlar la trazabilidad del medicamento a lo largo de la cadena de distribución, prescripción y dispensación. El límite de este programa es el uso del medicamento en la explotación ganadera. Este aspecto está controlado por el Programa de control oficial de la Higiene en la Explotación Ganadera, del PNCOCA. Además, el PNCO de la higiene en la explotación ganadera también incluye dentro de su ámbito de control el uso racional de los MV.
Del informe anual de resultados de este PNCO cabe destacar que actualmente, el principal riesgo del uso inadecuado del medicamento veterinario es su dispensación sin la necesaria prescripción veterinaria previa.
Cabe destacar que el R 2019/6 obliga a los Estados miembros a recoger datos comparables sobre el volumen de ventas y el uso de los antimicrobianos usados en animales, para permitir la evaluación de dicho uso. Los EEMM enviarán dichos datos a la EMA. En respuesta a estas disposiciones, en 2019 entró en vigor el RD 191/2018 por el que se establece la transmisión electrónica de datos de las prescripciones veterinarias de antibióticos destinados a animales productores de alimentos para consumo humano, que permite conocer el volumen de antibióticos prescritos a nivel nacional y adoptar medidas sobre el uso de antibióticos en medicina veterinaria, dando así cumplimiento al R 2019/6, a la Estrategia de la UE sobre resistencias a los antibióticos así como, a nivel nacional, al Plan estratégico y de acción para reducir el riesgo de selección y diseminación de la resistencia a los antibióticos (PRAN), a fin de luchar contra éstas.
Todos los veterinarios en ejercicio de la profesión deben comunicar a la base de datos de la comunidad autónoma en que radique la explotación, por los medios electrónicos que ésta establezca (o al MAPA, a través de PRESVET, si la CA no dispone de dichos medios) los datos mínimos que figuran en el anexo I al prescribir antibióticos o piensos medicamentosos formulados en base a premezclas medicamentosas que sean antibióticos, incluidos aquellos antibióticos que se prescriban para su aplicación o administración directamente por el veterinario, o bajo su responsabilidad con destino a los animales bajo su cuidado, destinados a animales productores de alimentos para consumo humano, con una periodicidad, al menos, mensual, sea la prescripción ordinaria o excepcional.
Estos sistemas informáticos permiten el conocimiento por parte del ganadero de los datos de consumo de antibióticos en su explotación, información que servirá también para dar cumplimiento al Real Decreto 992/2022.
Conclusión
Como conclusión cabe resaltar que en 2014 la Comisión presentó varias propuestas legislativas que se han materializado en un nuevo marco legislativo sobre medicamentos veterinarios y piensos medicamentosos, que incluye entre sus objetivos:
* hacer frente al riesgo para la salud pública que representan las farmacorresistencia, introduciendo la posibilidad de restringir la autorización y el uso en animales de determinados antibióticos que se reservan para tratar las infecciones humanas.
* prevenir la farmacorresistencia derivada de piensos medicamentosos mediante medidas como la prohibición de usar piensos medicamentosos de modo preventivo y como factores de crecimiento, o estableciendo límites de residuos de MV en los piensos ordinarios.
* incluir el enfoque One health
* restringir el uso profiláctico y metafiláctico rutinario, el uso combinado de varios principios activos, y el uso rutinario de antimicrobianos.
* garantizar que los operadores de terceros países respeten determinadas condiciones básicas relativas a la resistencia a los antimicrobianos en los animales y los productos de origen animal que se exporten a la Unión.
Las nuevas normas adoptadas han sido:
> Reglamento 2019/6 sobre MV, en vigor desde en enero de 2019 y de aplicación desde el 28 de enero de 2022 (tres años después), y que sustituye a la Directiva 2001/82/CE.
> Un nuevo Reglamento 2019/4 sobre piensos medicamentosos, que entró en vigor y en aplicación al mismo tiempo que el Reglamento de MV, y que sustituye a la anterior D 90/167/EEC sobre PM.
> Reglamento 2019/5, que modifica el Reglamento 726/2004 por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y el control de los medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos.
