ÁREA 15: Tema 11. III. Terapéutica inmunológica. Flashcards
Introducción
La Inmunología es la ciencia que estudia los procesos moleculares y celulares implicados en la defensa de la integridad biológica del organismo.
Antes de describir las técnicas inmunológicas merece la pena hacer una breve referencia a la base fisiológica sobre la que se fundamentan.
Sistema inmune
La terapéutica inmunológica se basa en los mecanismos del propio sistema inmune, constituido por las células y moléculas responsables de la inmunidad, que se integran en estructuras superiores llamadas órganos y tejidos. Así podemos diferenciar entre:
> Órganos linfoides primarios, en los que se produce la maduración de las células inmunes: medula ósea y timo (bolsa de fabricio en las aves).
> Órganos linfoides secundarios, en los cuales tiene lugar la respuesta inmune: Los ganglios linfáticos, el bazo o el tejido linfático asociado a las mucosas.
Concepto de antígeno-anticuerpo
Dos de los elementos centrales tanto del sistema inmune como de la terapéutica inmunológica son los antígenos y los anticuerpos.
Un antígeno es una molécula que es reconocida por el sistema inmune induciendo su respuesta. Los antígenos poseen además determinantes antigénicos o epítopos, que son la unidad más pequeña de un antígeno que puede ser identificada por el sistema inmune. Los determinantes antigénicos o epítopos poseen una estructura particular y única, pero en la práctica existen muchos epitopos con unidades comunes a un grupo de determinadas proteínas, dando lugar a una reacción cruzada. En ocasiones las reacciones cruzadas pueden suponer una ventaja desde el punto de vista de la terapéutica inmunológica, en aquellos casos en los cuales la inmunización contra un determinado agente etiológico permite también la inmunización contra otros agentes que comparten epítopos.
Por su parte, un anticuerpo o inmunoglobulina es una glicoproteina sérica creada por los linfocitos B al ser éstos estimulados por un antígeno. Existen distintos tipos de Ac: Ig A (inhiben la adhesión de microorganismos a las mucosas), Ig G (facilitan la fagocitosis), Ig E (eliminación de parásitos). Dentro de los anticuerpos podemos diferenciar entre la zona variable (zona por donde se une al antígeno) y la zona constante (constante para un determinado grupo de Ig).
Tipos de respuesta inmune
La respuesta inmune se define como la respuesta global y coordinada frente a sustancias extrañas. La respuesta inmune puede diferenciarse en:
> INNATA o inespecífica: dentro de ésta encontramos
o Barreras fisiológicas (piel-mucosas)-
o Factores humorales (complemento, citokinas)
o Respuesta celular inespecífica (células natural-killer, no necesitan una exposición previa).
> ADAPTATIVA o específica: a su vez podemos diferenciar entre:
o Inmunidad celular: Dentro de este tipo de inmunidad cabe destacar:
- Linfocitos B. Productores de anticuerpos
- Linfocitos T: A diferencia de los linfocitos B no producen Ig sino que actúan como coordinadores de la respuesta inmune.
o Inmunidad humoral: la inmunidad derivada de los anticuerpos y otros factores humorales como el complemento
Terapéutica inmunológica
La terapéutica inmunológica consiste en el tratamiento de enfermedades mediante técnicas inmunológicas, es decir, aquellas fundamentadas en la inmunología.
Existen dos abordajes terapéuticos principales desde el punto de vista inmunológico:
- inmunización activa: mediante la inoculación de un antígeno. Los productos terapéuticos basados en la inmunización activa se denominan vacunas.
- inmunización pasiva: mediante la transferencia de anticuerpos. Los productos terapéuticos basados en la inmunización pasiva se denominan sueros.
Vacunas y sueros son las técnicas inmunológicas más utilizadas.
También existen otros mecanismos de inmunización activa y pasiva, como son la exposición natural a agentes etiológicos en el primer caso, y la inmunización pasiva adquirida de forma natural por transferencia de anticuerpos desde la madre al feto y neonato en el segundo caso.
Vacunas
La vacuna es un preparado antigénico obtenido a parir de agentes infecciosos que inducen una inmunidad adquirida activa similar a la generada en una infección natural pero sin riesgo para el individuo vacunado.
Históricamente se atribuye a Edwar Jenner el uso de las primeras vacunaciones, al llevar a cabo su famoso experimento con la viruela en un niño al que inoculó material de una pústula de otra persona que había contraído viruela. Después, expuso al niño al virus de la viruela humana observando que el niño estaba protegido.
El concepto de vacunación quedaría más tarde determinado por las investigaciones de Pasteur, que llevó a cabo la vacunación en enfermedades como la rabia y el carbunco, dándole a este proceso el nombre de vacunación en honor a Jenner.
De manera esquemática, el fundamento de las vacunas consiste en que contienen antígenos que activan las células de la respuesta inmune adaptativa, generando células memoria específicas frente al patógeno cuyo antígeno se ha inoculado. La reexposición a dicho antígeno activará la respuesta inmune adaptativa de una manera más rápida y eficaz que en la primera exposición.
Las principales propiedades de una vacuna son:
- la seguridad o posibilidad de aparición de efectos adversos en relación a su administración
- la eficacia protectora o inmunogenicidad, que es la capacidad que tiene una vacuna de inducir inmunidad específica frente al agente infeccioso contra el que se dirige.
- la estabilidad frente a los factores ambientales: la luz, la temperatura y tiempo de almacenamiento…
Tipos de vacunas
Las vacunas pueden clasificarse en base a:
- Tipo de agente etiológico: víricas, bacterianas, parasitarias
- Metodología de producción: tradicionales o de nueva generación
- Viabilidad del agente: vivas heterólogas, vivas atenuadas o inactivadas
- La vía de administración: oral o parenteral (subcutánea, intramuscular, endovenosa, inhalada). La vía de administración depende de gran variedad de aspectos, como la posibilidad de poder vacunar de forma masiva durante los brotes de enfermedad, o de vacunar animales salvajes.
Las vacunas incluyen una combinación de estas categorías. Por ejemplo: vacuna vírica contra la lengua azul, tradicional, atenuada e intramuscular.
Vacunas tradicionales
Las vacunas tradicionales son aquellas en las cuales el genoma del agente patógeno no ha sido modificado de manera artificial. Según la viabilidad del agente, pueden clasificarse en:
- VACUNAS HETERÓLOGAS: con similitud antigénica (por ejemplo moquillo/sarampión)
- VACUNAS INACTIVADAS: Están formadas por microorganismos o fracciones de éstos inactivados mediante tratamientos físicos o químicos, y por tanto sin capacidad replicativa.
o Ventajas: no se pueden replicar, por lo que no pueden inducir la enfermedad en el receptor, al producir una respuesta inmune de tipo humoral.
o Inconvenientes: poca duración de la respuesta inmune pues el nivel de anticuerpos disminuye con el tiempo. Por ello generalmente requieren de 3-5 dosis vacunales.
- VACUNAS VIVAS ATENUADAS: emplean microorganismos que han perdido su virulencia al ser sometidos a técnicas de atenuación como su cultivo en condiciones inusuales (inoculaciones sucesivas en animales de experimentación o pases en cultivos celulares, o bien mediante manipulación genética). Los microorganismos presentes en la vacuna son capaces de replicarse en el huésped receptor, por lo que estas vacunas intentan reproducir de forma controlada la infección natural y obtener una inmunidad semejante.
o Ventajas:
- son muy efectivas, normalmente a una sola o pocas dosis vacunales.
- mayor duración de la inmunización, por inducir inmunidad de tipo celular
o Inconvenientes:
- si la atenuación no es efectiva o no se mantiene la estabilidad, la cepa mutada puede recuperar su poder patógeno reproduciendo la enfermedad.
- Requieren condiciones de conservación cuidadosas para evitar alteraciones
Los requisitos que debe de cumplir una vacuna atenuada son:
1. No producir efectos secundarios.
2. no diseminarse
3. No producir portadores
4. Ser estables (que no revierta a la forma virulenta de la enfermedad)
- VACUNAS DE TOXOIDES O ANTITOXINAS: Un toxoide es una toxina que ha sido modificada para eliminar su capacidad patogénica, pero que conserva su poder antigénico (ej. Toxoide diftérico o tetánico). Las vacunas de toxoides inducen la formación de Ac frente a las toxinas
- VACUNAS CONJUGADAS Son vacunas consistentes en polisacáridos bacterianos capsulares unidos a proteínas de inmunogenicidad conocida. Inducen respuesta inmune humoral (polisacárido) y respuesta inmune celular (proteína)
Vacunas de nueva generación o recombinantes
Las vacunas de nueva generación o recombinantes son aquellas en las cuales el genoma del agente patógeno ha sido modificado de manera artificial a través de la técnica del ADN recombinante, mediante la cual se puede escindir o introducir fragmentos de ADN en regiones genómicas.
El primer éxito en el empleo de la ingeniería genética para producir vacunas de nueva generación se consiguió con el virus de la fiebre aftosa, al tratarse de un virus sumamente simple.
Los diferentes tipos de vacunas de nueva generación son:
a. Vacunas de ADN: se basan en la inmunización con un plásmido que contiene la información de uno o varios genes que codifican para proteínas inmunogénicas de un determinado patógeno. El plásmido actúa como un vector que se expresa en el interior de las células que son transfectadas como resultado de la inmunización, produciendo los antígenos.
b. Vacunas de subunidades proteicas: Utilizan proteínas específicas del patógeno obtenidas mediante técnicas de ADN recombinante. En primer lugar se lleva a cabo el aislamiento de la región codificante. En segundo lugar el fragmento se inserta en un microorganismo amplificador (bacterias, levaduras), que llevará a cabo la síntesis.
c. Vacunas marcadoras: consisten en una cepa vacunal que permite diferenciar inmunológicamente animales vacunados de infectados. La cepa vacunal pierde un gen que codifica para un determinado antígeno, pero sigue siendo protectora. Van asociadas a un sistema diagnóstico donde el marcador diferencial es la molécula que no está presente en la cepa vacunal.
d. Vacunas recombinantes vivas atenuadas: consisten en disponer de cepas atenuadas con mutaciones definidas. Se introducen mutaciones en uno o más genes. Los genes candidatos a ser mutados usualmente son factores de virulencia o genes de vías metabólicas. Al introducir la mutación se elimina la capacidad replicativa del agente antigénico.
Adyuvantes
Las vacunas pueden contener adyuvantes para potenciar la eficacia inmunizante de la vacuna. Los más utilizados son las emulsiones de agua en aceite y el gel de hidróxido de aluminio.
Además de estos adyuvantes tradicionales se están elaborando vacunas que incluyen ingredientes adicionales que producen efectos inmunomoduladores en los animales hospedadores y sirven para aumentar la eficacia del producto.
Estos ingredientes pueden consistir en componentes inmunógenos de los microorganismos, como bacterias muertas, que estimulan la respuesta inmunitaria, o las citoquinas, que se pueden utilizar para regular aspectos específicos del sistema inmunitario.
Sueros
Los sueros son preparados que contienen anticuerpos que inducen una inmunidad pasiva adquirida de forma artificial.
La sueroterapia se utiliza en las siguientes situaciones:
- Déficits en la síntesis de anticuerpos
- Exposición a una enfermedad en individuos inmunocomprometidos
- Infección por microorganismos patógenos cuyos efectos puedan ser contrarrestados por anticuerpos frente al microorganismo o sus toxinas (p.ej. botulismo, tétanos, difteria, rabia,….)
- Ventajas: la inmunidad es inmediata
- Inconveniente: No induce memoria inmunológica, por lo que la protección es transitoria y poco
duradera.
Por estas características, los sueros se emplean en la prevención a corto plazo, especialmente en situaciones de urgencia cuando no hay tiempo suficiente para llevar a cabo una inmunización activa.
Tipos según la especie de origen/destino
- SUEROS HETEROLOGOS: Son los sueros obtenidos por inmunización activa de animales de especie distinta a la receptora.
- SUEROS HOMOLOGOS: Son sueros obtenidos en la misma especie a la receptora. Presentan la ventaja de conferir una inmunidad de mayor duración y no presentar hipersensibilidad, pues se administran proteínas de la misma especie.
Tipos según el antígeno
- ANTIMICROBIANOS: inducen un aumento de la sensibilidad de los microorganismos patógenos.
- ANTITOXINAS: cuando neutralizan las toxinas pero no los gérmenes que los producen. Dentro de esta categoría también tenemos los antiponzoñosos: cuando neutralizan venenos producidos por determinadas especies de serpientes, escorpiones o arañas actuando como antídotos.
Programas de vacunación
Los programas de vacunación son una herramienta sanitaria basada en la vacunación que se aplica sobre una población sana susceptible para una determinada enfermedad con la finalidad reducir su susceptibilidad y así impedir la propagación de la enfermedad.
Los programas de vacunación son una herramienta de gran importancia en la prevención, control, lucha y erradicación de enfermedades animales o humanas.
Se pueden diseñar con diferentes objetivos:
- prevención, si se aplican antes de la aparición de un brote (rabia canina)
- lucha y control, si se aplican tras la aparición de un brote como medida de contención del avance de la enfermedad a través de la técnica de la vacunación en anillo. Esta última generalmente se contempla en los planes de contingencia de EDOs como PPA; FA, IA…
- erradicación, en enfermedades con alta prevalencia (ej: Aujezsky o brucelosis)
El objetivo del programa de vacunación va a depender de:
- La situación epidemiológica de la población
- El censo
- El estatus inmunitario de la población
- Las características del serotipo circulante del patógeno
- Los recursos disponibles
- Las características de las vacunas del mercado: efectividad, seguridad
El éxito de cualquier programa de vacunación depende de:
- la eficacia de la vacuna
- la cobertura vacunal (proporción de la población protegida por la vacuna)
o Cuando las coberturas de vacunación son bajas la vacuna solo aporta un beneficio individual y se crean bolsas de susceptibles que son las responsables del mantenimiento de la transmisión de la enfermedad en la población y de la aparición de brotes cuando hay un número suficiente de susceptibles.
o Con coberturas intermedias desaparece el riesgo de brotes epidémicos
o con coberturas elevadas se puede llegar a eliminar la enfermedad.
Por tanto los programas de vacunación más eficaces son aquellos de mayor cobertura y mayor eficacia de la vacuna.
Ninguno de estos dos factores será nunca de 100%, por lo que es esencial diseñar de manera adecuada el programa de vacunación.
Diseño del programa de vacunación
En un programa cabe diferenciar tres etapas:
1. PLANIFICACIÓN: hay que definir
a. la población objeto del programa
b. la región geográfica
c. la pauta vacunal
d. las vacunas a utilizar, siempre bajo la autorización de la Autoridad Competente y autorizadas por la AEMPS.
e. las autoridades y demás agentes de planificación, coordinación y ejecución y las competencias de cada uno
f. los laboratorios y métodos de diagnóstico
g. Es necesario además contar con un registro de todas las actuaciones.
2. EJECUCIÓN
3. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA DEL PROGRAMA. Un programa de vacunación será eficaz cuando se haya conseguido un elevado nivel de cobertura y este se mantiene en el tiempo. La información necesaria para llevar a cabo la evaluación procede de las redes de vigilancia epidemiológica (RENAVE, RASVE…) y de los registros del programa.
Normativa
A NIVEL INTERNACIONAL
- Manual de Normas de la OIE para la producción y control de las vacunas, actualizado cada 4 años.
- Comité OMS de Normalización Biológica
A NIVEL EUROPEO
- R (CE) 726/04
- Agencia Europea del Medicamento: 14 guías técnicas
- R (UE) 2016/429 capítulo III del título I de la parte III: bancos de antígenos, vacunas y reactivos de diagnóstico.
A NIVEL NACIONAL
- Ley 8/03 de sanidad animal de productos zoosanitarios.
- RD 1246/08: Autorización, registro y farmacovigilancia de los medicamentos veterinarios. Recoge los requisitos que deben reunir las vacunas para su puesta en mercado.
Diferenciación inmunológica entre animales infectados y vacunados
Dentro de los programas de vacunación es importante distinguir entre los animales infectados de forma natural y los vacunados, por varias razones:
- para conocer la prevalencia real de la enfermedad
- para detectar la aparición de brotes de enfermedad en animales vacunados contra esa enfermedad
- para poder decidir qué animales serán objeto de sacrificio
Con el fin de diferenciar entre animales vacunados e infectados se emplean las vacunas marcadoras, también conocidas como vacunas DIVA (acrónimo de differentiating infected from vaccinated individuals), que inducen un perfil de Ac que puede distinguirse de una infección mediante técnicas serológicas diferenciales.
Hay dos tipos de vacunas marcadoras:
- Vacunas marcadoras positivas: Se obtienen incluyendo un marcador específico en el material genético vacunal, que no aparece en el virus de campo.
- Vacunas marcadoras negativas: que carecen de algunos componentes estructurales del agente etiológico debido a la eliminación de un gen determinado
Requisitos para las vacunas marcadoras:
- Las infecciones con virus de campo deben poder diagnosticarse por métodos serológicos.
- El virus de la vacuna marcadora debe ser genéticamente estable, es decir, no debe perder su componente marcador.
- La técnica de diagnóstico diferencial asociada debe permitir detectar Ac contra el marcador diferencial.
Cabe destacar que la estrategia de vacunas DIVA acompañadas de un método de diagnóstico diferencial ha sido utilizada de forma muy eficaz en el control de dos importantes enfermedades en veterinaria: la enfermedad de Aujeszky y la rinotraqueítis infecciosa bovina, ambas ocasionadas por virus muy similares del género Herpesvirus.
Frente al virus de la PPC se está desarrollando una vacuna de subunidades que expresa la glicoproteína E2. Los cerdos vacunados con una vacuna de subunidades que expresa E2 sólo desarrollarán anticuerpos frente a esta proteína, mientras que en los animales infectados se detectarán anticuerpos frente a la E2 y también frente al resto de proteínas virales. Estos anticuerpos son diferenciados por la técnica de ELISA.
