Blok 5 Week 2 Flashcards
(114 cards)
1
Q
vasculitis
A
beschadiging van de vaatwand ten gevolge van een inflammatoir proces. Het wordt vaak gezien in de huid (cutane vasculitis), maar kan in principe overal in het lichaam en in elk orgaan optreden (systemische vasculitis).
2
Q
De Chapel Hill classsificatie
A
een classificatiesysteem dat wordt gebruikt voor de indeling van vasculitis-> verdeelt vasculitiden op basis van de grootte van de aangetaste bloedvaten: grote, middelgrote en kleine bloedvaten->
- Kleine bloedvaten (kleine arterietakjes, arteriolen, capillairen, venulen)
- Middelgrote bloedvaten (zoals de a.renalis, hepatica, coronaria, mesenterica)
- Grote bloedvaten (aorta, a. temporalis)
3
Q
twee pathofysiologische mechanismen bij vasculitis van de kleine bloedvaten
A
- ANCA (Anti-Neutrofiele Cytoplasmatische Antistoffen)-geassocieerde vasculitis (AAV): een groep auto-immuunziekten waarbij autoantistoffen gericht tegen intracellulaire antigenen in neutrofiele granulocyten, kleine bloedvaten aanvalt, wat kan leiden tot ontsteking en schade aan verschillende organen
- Immuuncomplex vasculitis: een type vasculitis waarbij het lichaam kleine bloedvaten aanvalt door de afzetting van immuuncomplexen (clusters van antigenen die gebonden zijn aan antilichamen)-> kan ontstaan door verschillende triggers, zoals:
Infecties
Auto-immuunziekten
Geneesmiddelreacties
4
Q
3 vormen van ANCA geassocieerde vasculitis
A
ANCA-vasculitis (80%) (AAV)
- GPA (Granulomatosis with polyangiitis)
Voorheen bekend als de ziekte van Wegener. Vooral luchtwegen (neus, sinussen, longen) en nieren
- MPA (Microscopic polyangiitis)
Deze vorm treft voornamelijk de nieren en longen, maar kan ook andere organen aantasten
- EGPA Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss)
Voorheen bekend als het syndroom van Churg-Strauss. Deze vorm treft vaak de luchtwegen en gaat gepaard met astma en een verhoogd aan eosinofielen.
5
Q
Voorbeelden van immuuncomplex vasculitis zijn:
A
IgA vasculitis (vaak bij kinderen) (Henoch-Schönlein) (IgAV)
Vaak bij kinderen met huidafwijkingen, buikpijn en gewrichtsklachten
Cryoglobulinemische vasculitis (CV)
Cryoglobulines (eiwitten die neerslaan bij lage temperature) veroorzaken onstekingsreactie in bloedvaten
Hypocomplementemic urticarial vasculitis (HUV) (anti-C1q vasculitis)
Zeldzame vorm van vasculitis , vaak gepaard met urticaria
Leucocytoclastische vasculitis
Leucocytoclastisch verwijst naar afbraak van leucocyten. Het manifesteert zich meestal als een huiduitslag. Verschillende factoren kunnen LC veroorzaken: infecties, medicatie, auto-immuunziekten, idiopathisch
6
Q
Wat kunnen de symptomen zijn van vasculitis
A
Algemene klachten (koorts, vermoeidheid, gewichtsverlies)
Dyspnoe en hoesten
Buikpijn, maagdarmklachten
Nierproblemen (hematurie)
Neurologische klachten
Huidafwijkingen (purpura)
7
Q
ecchymosen
A
grote oppervlakkige bloedingen
8
Q
erytheem
A
wegdrukbare roodheid
9
Q
huidafwijkingen bij kleine vaten vasculitis
A
petechiën, purpura, erytheem, hemorrharische bullae, superficiële ulceratie. Vaak op de onderbenen (want daar is mender sterke bloedflow en slaan immunocomplexen sneller neer)
10
Q
Huidafwijkingen bij middelgrote vaten vasculitis
A
Subcutane noduli
Livedo racemose
Livedo reticularis
(Diepe) ulcera
Necrose
11
Q
diagnose vasculitis
A
huidbiopt (HE en immunofluorescentie), om een systemische vasculitis uit te sluiten doe je een urinesediment of bloedonderzoek, op verdere indicatie aanvullend onderzoek
12
Q
Beleid vasculitis
A
bij aangedane kleine vaten is geen behandeling nodig maar moet wel de oorzaak worden onderzocht, bij milde klachten behandeling met topicale corticosteroïden, Bij een ernstige vasculitis of systemische vasculitis bestaat de behandeling uit systemische immunosuppresive (prednison, dapson of een ander immunosuppresivum).
13
Q
Hemostase
A
bloedstolling
14
Q
Waardoor treedt vasoconstrictie op na beschadiging van de vaatwand
A
endotheline vrijkomt;
daardoor trekken de gladde spiercellen in de vaatwand samen.
15
Q
Verschil functie endotheel in rust vs na beschadiging
A
Rust: antistollend, vrijkomen van T-pa, barriere tussen bloedbaan en subendotheel
Beschadigd: Von Hillebrand factor en factor VII, stollingsbevorderend
16
Q
Het stollingsproces bestaat uit een aantal fases
A
Primaire hemostase: er wordt een bloedplaatjesprop (trombocytenplug) gevormd.
Secundaire hemostase: versteviging van deze plug met fibrinedraden.
Fibrinolyse: afbraak van het stolsel.
17
Q
Wat doet de Von Willebrandfactor (VWF) bij primaire hemostase
A
bindt zich aan de trombocyten en zorgt ervoor dat trombocyten aan elkaar en rondom de beschadiging blijven plakken. Zo wordt de trombocytenplug gevormd.
18
Q
Wat doen trombocyten bij primaire hemostase
A
- Adhesie (hechting bloedplaatjes aan endotheel);
hiervoor is onder andere de Von Willebrand factor nodig. - Aggregatie (hechting bloedplaatjes aan elkaar).
veranderen van vorm
19
Q
secundaire hemostase
A
Zorgt voor versteviging van de bloedplaatjesplug door middel van vorming van fibrinedraden.
Tissue factor (TF, weefselfactor) is de belangrijkste initiator van de secundaire hemostase. Deze stof komt eveneens vrij uit het endotheel.
Vervolgens treedt een cascade van enzymactivatie (stollingsfactoren*) op in aanwezigheid van calcium en fosfolipiden. Dit noemen we de stollingscascade.
De laatste stap is de omzetting van fibrinogeen in fibrine.
*Stollingsfactoren worden gemaakt in lever. Aanmaak van factor II,VII, IX, X zijn afhankelijk van vitamine K.
De belangrijkste remmende factoren zijn:
Tissue factor pathway inhibitor (TFPI)
Antitrombine
APC systeem en proteïne S
20
Q
tertiaire hemostase/ fibrinolyse
A
Fibrinedraden worden afgebroken en dit leidt tot afbraak van het bloedstolsel. Daardoor blijft het stolsel beperkt
21
Q
Protrombine tijd (PT)
A
De tijd die nodig is om plasma te laten stollen na toevoeging van thromboplastine (een activator) en calcium.
PT kun je gebruiken
voor screening voor stollingsfactordeficiënties
monitoring antistollingsmedicatie via INR
22
Q
Geactiveerde partiële tromboplastine tijd (APTT)
A
De tijd die nodig is om plasma te laten stollen na toevoeging van fosfolipide (ook een activator) en calcium.
APTT-reagens bevat geen tissue factor.
APTT kun je gebruiken voor
Screening voor stollingsfactordeficiënties
Autoantistoffen tegen stollingsfactoren
Monitoring heparinetherapie
Lupus anticoagulant (antistof die verhoogd tromboserisico geeft, dit komt aan de orde in de module trombose)
23
Q
Hoe meet je fibrinolyse in het bloed
A
D-dimeren
24
Q
Von Willebrandziekte
A
De types 1 en 3 betreffen een kwantitatieve afwijking. De verschillende types 2 zijn een kwalitatieve afwijking van de VWF.
1: relatief VWF tekort door verminderde aanmaak of verhoogde klaring
2A: kortere multimeren door verscheidene mechanismen
2B: ‘gain of function’ mutatie die leidt tot GP1B-alpha binding (bloedplaatjes)
2M: verminderde binding aan plaatjes of collageen
2N: verminderde binding aan FVIII
3: absoluut VWF tekort
25
Hypermenorroe/menorrhagie
hevig menstrueel bloedverlies, HMB
26
Hemofilie
stollingsstoornis, Hemofilie A wordt veroorzaakt door een tekort aan stollingsfactor VIII.
Hemofilie B wordt veroorzaakt door een tekort aan stollingsfactor IX.
De afwijkende genen die een tekort aan één van beide stollingsfactoren veroorzaken, liggen op het X-chromosoom-> veel vrouwen zijn draagster maar kunnen ook last hebben:
Draagster hemofilie A: mogelijk verlaagde FVIII.
Draagster hemofilie B: mogelijk verlaagde FIX.
Binnen één familie is de ernst van de hemofilie bij de mannen vrijwel gelijk.
Echter, het FVIII of FIX gehalte bij de vrouwen binnen één familie kan sterk variëren en is niet te voorspellen! Bij alle (mogelijke) draagsters moet derhalve een FVIII/FIX bepaald worden.
De novo kans is 30%
Bij een verlaagde FVIII of FIX zal de aPTT verlengd zijn.
Het aantal D-dimeren is bij hemofilie niet veranderd
Behandelen met stollingsfactoren
27
Lyonisatie of X-inactivatie
In elke cel is maar één X-chromosoom actief, het andere is geïnactiveerd. Welke van de twee X-chromosomen actief is, wordt vroeg in embryonale ontwikkeling in elke afzonderlijke cel bepaald. Het is dus toeval of het X-chromosoom met de hemofiliemutatie in het FVIII-gen geïnactiveerd wordt of niet.
28
De meest voorkomende bloedingen bij hemofilie zijn
Gewrichtsbloedingen
Spierbloedingen
Hersenbloedingen
Bloedingen na operaties
Een bloedneus past meer bij een primaire hemostasestoornis of trombocytopenie; petechiën (puntbloedinkjes) passen meer bij trombocytopenie.
29
lange termijn complicaties van gewrichtsbloedingen
Ernstige arthropathie
Ernstige gewrichtsdeformatie
30
Een gewrichtsbloeding kun je herkennen aan
Pijn
Moeite met buigen/niet kunnen buigen; gewricht staat in vaste stand (licht gebogen)
Niet kunnen belasten ivm pijn
Soms lichte zwelling (maar hoeft niet, bloed zit intra-articulair)
Soms warm gewricht, soms wat rood
31
Behandeling hemofilie
Hemofilie A : F VIII 2 - 3 per week; +/- 25 E/kg
Hemofilie B : F IX 2 per week; +/- 50 E/kg-> spiegel hoog houden dus boven 1%
Indicaties voor profylactische behandeling zijn:
Bloedingsfrequentie: > 1x per 2 weken
Recidiverende bloedingen in hetzelfde gewricht
Chronische synovitis
Intensieve fysiotherapie
Sociale indicatie
32
Von Willebrandziekte behandelen
autosomaal dominant of recessief, behandelen met desmopressine (- Endogeen VWF (uitstoot van opgeslagen VWF)
- Intraveneus
- Goedkoop, geen bloedproduct, geen virusoverdracht
- Bijwerkingen: vasodilatatie, hartkloppingen, blozen, hyponatriëmie)
en stollingsfactor concentraat (duur), Antifibrinolytica (Tranexaminezuur) (remt stolsel en vaak bij slijmvlies gerelateerde bloedingen),
33
DDAVP ( (Desmopressine)
zorgt voor het vrijkomen van de VWF uit het endotheel en daarom vaak de eerste keuze bij type 1 VWD
34
Haemate-P
bevat een geconcentreerde oplossing van von Willebrand factor (vWF) en factor VIII
35
Wat is de eerste cel die ontregelt raakt en daardoor verantwoordelijk is voor het begin van de vasculitis? Welk cytokine is vooral verantwoordelijk voor de vorming van de reuscellen?
Dendritische cel, monocyt, Th1 cel, Breg
IFN-gamma, IL-6, IL-1 beta, IL-17
36
Welke variant vasculitis komt vooral voor bij jongeren
Ziekte van Takayasu
37
Welke variant van grote vaten vasculitis gaat gepaard met een verhoogd risico op blindheid en dient om die reden ook snel met corticosteroiden te worden behandeld om deze complicatie te voorkomen?
Arteriitis temporalis
38
GCA
zeldzame, ontstekingsziekte die voornamelijk de ogen en het binnenoor aantast, maar soms ook andere organen kan beïnvloeden
39
Takayasu
Takayasu Arteritis is een zeldzame ontstekingsziekte die de grote bloedvaten aantast, vooral de aorta (de belangrijkste slagader van het lichaam) en de vertakkingen ervan
40
Bij een ANCA geassocieerde vasculitis maakt het immuunsysteem antistoffen gericht tegen neutrofiele granulocyten. Tegen welke twee antigenen zijn deze autoantistoffen vooral gericht?
MPO
PR3
41
Naast de ANCA’s zijn er ook andere componenten van het immuunsysteem die bijdragen aan de inflammatie. Welk component speelt een belangrijke rol bij het verder activeren van de neutrofiele granulocyten?
C5a
42
Welk onderdeel van het complementsysteem is het meest relevant voor het verwijderen van de immuuncomplexen uit de circulatie?
C3b bindt zich aan het immuuncomplex. Vervolgens kan het immuuncomplex zich binden aan een erythrocyt waarna het immuuncomplex vervolgens naar de milt wordt getransporteerd. Aldaar wordt het immuuncomplex vervolgens gefagocyteerd. Ook fagocyten in de lever hebben een belangrijke rol in het verwijderen van immuuncomplexen. Een deficientie aan C3, leidt naast tot recidiverende infecties, ook tot een verhoogde gevoeligheid voor vasculitis.
43
Structuren in de dermis
Bindweefsel (elastine, collageen)
Adnexen (haarfollikel, talgklieren, zweetklieren)
Bloedvaten
Inflammatoire en fibrohistiocytaire cellen
44
Solaire elastose
Hoe noemen we de structurele veranderingen in de dermis ten gevolge van chronische blootstelling aan UV-straling van de zon?
45
wat bepaald de kleur van de neavus
in welke huidlaag hij zit
46
dermale naevus
moedervlek-> huidskleur
47
Naevus naevocellularis
tumoren uitgaande van pigmentcellen
48
Advies ten aanzien van moedervlekken
De volgende ABCDE-methode wordt gebruikt om een melanoom te herkennen
Asymmetrie: de (moeder)vlek is niet symmetrisch in kleur of vorm
Border: de (moeder)vlek heeft een onregelmatige grillige rand
Color: de (moeder)vlek verandert van kleur of heeft verschillende kleuren
Diameter: de (moeder)vlek heeft een doorsnede van meer dan 6 mm
Evolving: de (moeder)vlek jeukt, bloedt of verandert
49
tumoren uitgaande van endotheelcellen
Angioma senilis
Angiokeratomen
Granuloma teleangiectaticum (pyogenicum), vaak roder
50
Ugly duck moedervlek
Het lelijk eendje fenomeen wijst naar een moedervlek die uit de pas loopt, en opvalt door de grote omvang, de grillige vorm en doordat deze verschillende kleuren heeft met name zwart, blauw of grijs. Ook is de moedervlek recentelijk in omvang gegroeid of zomaar uit het niets ontstaan.
51
Wat zijn kenmerken van mensen met een verhoogd risico op een melanoom
Sproeten
Basaalcelcarcinoom in de voorgeschiedenis
> 5 atypische naevi
blauwe ogen
zonverbranding op kinderleeftijd
52
FAMMM-syndroom
Het meest voorkomende verhoogde genetische risico op melanoom wordt gezien bij het Familial atypical multiple mole melanoma
53
Lentigo maligna melanoom
Deze vorm van het melanoom ontstaat uit het lentigo maligna: een situ vorm van het melanoom. Het zijn grillige gevormde gepigmenteerde maculae die zich vooral in het gelaat bevinden bij oudere patiënten en dus duidelijk gerelateerd zijn aan langdurige zonblootstelling-> alleen bovenste laag. 5%
54
Superficieel spreidend melanoom
Dit is de meest voorkomende vorm van het melanoom. Dit type melanoom groeit eerst in horizontale richting (oppervlakkige dermis) en groeit vaak pas later verdere de diepte in. 70%
55
Nodulair melanoom
Bij het nodulaire melanoom groeit het melanoom sneller de diepte in en heeft daarom dan ook vaak een slechtere prognose dan het superficieel spreidend melanoom
Deze groep vormt 20% van alle melanomen.
56
Acrolentigineus melanoom
Het subunguale melanoom en het melanoom van de handpalmen en voetzolen worden ook wel acrolentigineuze melanomen genoemd. Dit zijn vrij zeldzame melanoomtypen, die in tegenstelling tot de andere melanomen, onafhankelijk van het huidtype optreden en een relatief slechte prognose hebben.
Deze groep vormt 5% van alle melanomen.
57
Amelanotisch melanoom
Het amelanotisch melanoom is niet echt geen apart subtype, maar een van de eerder genoemde melanoom subtypen waarbij het pigment grotendeels verdwenen is. -> rood
58
sentinel node procedure (schildwachtklier procedure)
gebruikt wordt om te bepalen of kanker is uitgezaaid naar de lymfeklieren (Hoe kan de chirurg nu de N-status bepalen bij niet palpabele lymfeklieren), bij breslow dikte tot 2 mm-> 1cm marge, groter dan 2 mm is een 2 cm marge geadviseerd. Ook dit doen bij Pt1b en hoger melanoom dus of breslow groter dan 0,8 mm of kleiner maar met ulceratie. Radioactieve stof met kleurstof op de plek inspuiten. Geen standaard klierdissectie meer maar adjuvantie immunotherapie.
Patiënten die in aanmerking komen voor een schildwachtklierprocedure hebben minimaal stadium T1b (Breslowdikte 2mm met ulceratie ) en GEEN verdachte palpabele lymfeklieren of aanwijzingen voor locoregionale of afstandsmetastasen.
Bij patiënten met palpabele lymfklieren kan namelijk al heel gericht diagnostiek verricht worden en bij patiënten met bewezen afstandsmetastasen is de prognose en behandeling niet afhankelijk van een sentinel node procedure en die is derhalve ook niet zinvol.
De kans op complicaties als gevolg van de operatie is ongeveer 10%. Snel (uren tot dagen) optredende complicaties zijn nabloedingen, problemen met wondgenezing of infectie van de wond. Later optredende complicaties (dagen tot weken) kunnen een seroom of lymfoedeem zijn. Soms kan door het vocht ook spanning op de huid optreden met als gevolg een tintelend gevoel.
59
Satellietmetastasen
lokale metastasen die zich vlak bij de primaire tumor bevinden, in principe binnen een gebied van 2 cm. Ze liggen vaak in de huid of subcutaan. Deze metastasen wijzen op lokale verspreiding van de kanker en kunnen in sommige gevallen operatief worden verwijderd. Ze zijn geassocieerd met een slechtere prognose, omdat ze het risico op verdere verspreiding verhogen.
60
Intransit metastasen
bevinden zich in de lymfevaten tussen de primaire tumor en de regionale lymfeklieren. Ze komen vaak voor op de ledematen en kunnen meerdere plekken in het lymfestelsel betreffen. Intransit metastasen zijn een teken van verder gevorderde verspreiding.
61
In welk van onderstaande gevallen van primair melanoom kun je vantevoren al voorspellen waar een sentinel node zich kan bevinden
Rechtervoet en links in de elleboog plooi->Wanneer het primaire melanoom zich bevindt in een arm of been zal de schildwachtklier zich aan de ipsilaterale zijde (aan dezelfde kant) in respectievelijk oksel of lies bevinden. Bij primaire melanomen op de romp en in het hoofd-halsgebied zijn er meerdere drainagegebieden mogelijk en is de locatie van de schildwachtklier moeilijker te voorspellen. Hierbij is dus het localiseren door middel van een lymfescan na toediening van Tc-99m van belang.
62
De volgende factoren vergroten de kans op een positieve schildwachtklier:
Grotere breslowdikte van primaire melanoom
Hogere leeftijd
Aanwezig zijn van ulceratie in primaire melanoom
Onderdrukte immuunstatus
Over het algemeen is de kans tussen 15-30% voor het hebben van een positieve sentinel node bij patiënten die een indicatie hebben voor een SNP.
63
Soorten systemische therapie melanoom
anti-hormonaal, immunotherapie, chemotherapie, doelgerichte therapie
64
Inductie systemische therapie
Het reduceren van een primair irresectabele tumor middels systemische therapie om daarna tot in opzet curatieve operatie over te kunnen gaan.
65
Adjuvante systemische therapie
Het elimineren van resttumorcellen of microscopische uitzaaiingen met behulp van systemische therapie na een operatie.
65
Palliatieve systemische therapie
Het controleren of stabiliseren van uitgezaaide kanker om verbetering/ verlenging van kwaliteit van leven te bewerkstellingen.
65
Curatieve systemische therapie
Systemische therapie al dan niet in combinatie met radiotherapie of chirurgie met als doel totale eradicatie van de betreffende maligniteit te bewerkstelligen.
65
Neoadjuvante systemische therapie
Het elimineren van microscopische uitzaaiingen middels systemische therapie alvorens de primaire tumor te verwijderen.
66
Wat betekend metastasen op afstand
IV melanoom
66
Waarom heeft neo-adjuvante immunotherapie bij het melanoom een verbeterde overleving
meerdere unieke T-cellen geactiveerd kunnen raken doordat er nog een grotere hoeveelheid tumormateriaal in het lichaam aanwezig is-> geldt alleen voor immunotherapie
67
Waarom is het niet zinvol om immunotherapie tegelijk met dexamethason te geven
dexamethason is een corticosteroïd. Hiermee wordt juist de immuunrespons onderdrukt
68
Wat is een veelvoorkomende oorzaak van een melanoom
een activerende mutatie in het BRAF-gen. Het eiwit dat door dit gen gecodeerd wordt, speelt een rol in een intracellulair signaaltransductie pathway en zorgt voor controle van de celgroei -> niet-erfelijk, encorafenib, vemurafenib, dabrafenib zijn BRAF-remmers, vaak worden MEK-remmers: binimetinib, cobimetinib, trametinib toegevoegd om resistentie te voorkomen-> samen zijn het doelgerichte systemische therapieën. Als dit wordt gegeven omdat imunotherapie niet kan is het vaak met palliatieve insteek door resistentie
69
QALY
(Quality-Adjusted Life Year) = levensduur × kwaliteit van leven-> Maakt vergelijking van verschillende ziektes/behandelingen mogelijk.
neemt waarden tussen 0 en 1 aan, waarbij 1 staat
voor perfecte gezondheid en 0 voor overlijden
70
directe vs indirecte kosten
Directe kosten: medische kosten zoals medicatie, ziekenhuisopname.
Indirecte kosten: productiviteitsverlies, reiskosten, etc.
70
ICER
(Incrementele Kosten-Effectiviteitsratio) = extra kosten per extra QALY
𝐼𝐶𝐸𝑅 =
(𝐾𝑜𝑠𝑡𝑒𝑛 𝑛𝑖𝑒𝑢𝑤𝑒 𝑖𝑛𝑡𝑒𝑟𝑣𝑒𝑛𝑡𝑖𝑒 − 𝐾𝑜𝑠𝑡𝑒𝑛 𝑏𝑒𝑠𝑡𝑎𝑎𝑛𝑑𝑒 𝑖𝑛𝑡𝑒𝑟𝑣𝑒𝑛𝑡𝑖𝑒):
(𝐸𝑓𝑓𝑒𝑐𝑡𝑒𝑛 𝑛𝑖𝑒𝑢𝑤𝑒 𝑖𝑛𝑡𝑒𝑟𝑣𝑒𝑛𝑡𝑖𝑒 − 𝐸𝑓𝑓𝑒𝑐𝑡𝑒𝑛 𝑏𝑒𝑠𝑡𝑎𝑎𝑛𝑑𝑒 𝑖𝑛𝑡𝑒𝑟𝑣𝑒𝑛𝑡𝑖)
71
kosteneffectiviteitsvlak
NO (duurder en effectiever) → ICER vergelijken met drempelwaarde.
ZO (goedkoper en effectiever) → altijd een goede keuze.
ZW (goedkoper, minder effectief) → afhankelijk van bereidheid om verlies te accepteren (WTA).
NW (duurder en minder effectief) → altijd ongunstig.
71
NMB
Netto Monetaire Baten, = (QALY-winst × drempelwaarde) – extra kosten
Positieve NMB = behandeling is kosteneffectief.
72
Utilitarisme
maximaliseren van totale gezondheidswinst.
73
Proportional Shortfall
houdt rekening met ernst van ziekte.
= (Gezondheid zonder ziekte - Gezondheid met ziekte) / Gezondheid zonder
ziekte
Hierbij wordt 'gezondheid' uitgedrukt in QALY's
Drempelwaarden:
PS < 41% → €20.000 per QALY
PS 41–70% → €50.000 per QALY
PS > 70% → €80.000 per QALY
73
Fair Innings
idee dat jongere mensen voorrang hebben (in NL niet formeel toegepast).
73
Trechter van Dunning
Criteria voor opname in het basispakket:
Noodzakelijkheid
Effectiviteit
Kosteneffectiviteit
Uitvoerbaarheid
Beoordeling gebeurt niet automatisch, maar via een zorgvuldig en transparant proces waarin ook maatschappelijke waarden en belangen worden meegenomen.
74
Imunotherapie
manipulatie/ stimulatie van het immuunsysteem van de patiënt om kankercellen aan te vallen
75
Wat zijn de 2 problemen van immuunrespons tegen kankercellen
Tumoromgeving is vaak immunosuppresief, tumorcellen zijn weinig immunogeen (worden niet herkend door immuunsysteem)
76
Wat valt wel en niet onder immuuntherapie
Behandeling met cytokines, zoals interferon-alpha, of vaccinatie met DC vallen onder de immuuntherapie, omdat het hier cellen of producten betreft van het immuunsysteem.
Het corticosteroïde prednison en JAK-STAT remmers hebben belangrijke effecten op o.a. immuuncellen, dat zijn geen producten van immuuncellen.
77
Bij welke van de Hallmarks of Cancer is het immuunsysteem direct betrokken
Tumor-bevorderende ontsteking
Vermijden van immuundestructie
Induceren of toegang verschaffen van bloedvaten
78
Welke cellen zorgen in belangrijke mate voor een immuunsuppressieve tumoromgeving
Regulatoire T-lymfocyten
Tumorcellen
M2 macrofagen
79
Welke factoren in de tumoromgeving zijn belangrijk bij de lokale immuun-suppressie
IL-1beta is een belangrijke uitkomsten van acute pro-inflammatoire activatie, en draagt bij aan een immuunstimulerende inflammatoire omgeving.
IL-10 heeft op verschillende (immuun)celtypen een remmend effect, net als TGF-beta.
80
Kanker immuun editing
kankercellen worden ge-edit waardoor ze niet door het immuunsysteem worden herkend. Eliminatie-evenwicht (Equilibrium)-ontsnapping
81
In welke (immunologische) kenmerken veranderen tumorcellen tijdens kanker-immuun editing?
Expressie van cytokines
Expressie van HLA-moleculen
Expressie van tumorantigenen
Expressie van costimulatie-moleculen
Ontwikkelende tumorcellen passen zich op alle mogelijke manieren aan om aan het immuunsysteem te ontsnappen. Ze produceren cytokinen die effectorcellen in hun omgeving onderdrukken, en juist immuunsuppressieve cellen stimuleren.
Down-regulatie van HLA-moleculen maakt dat ze minder herkenbaar worden voor (cytotoxische) T-lymfocyten.
Verandering van hun differentiatiestadium – in de regel de-differentiatie – maakt dat tumorcellen een ander expressieprofiel krijgen. Sommige van deze moleculen worden gezien als tumorantigenen, omdat ze niet normaal op deze locatie door dit type cellen tot expressie worden gebracht, of omdat ze door mutatie tot stand zijn gekomen.
Een andere vorm van manipulatie van het immuunsysteem is de expressie van costimulatie-moleculen die remmend werken op immuuncellen, zoals PD-L1 of B7-H3.
82
Welke andere cellen zijn essentieel voor een effectieve tumorantigeen-specifieke anti-tumorrespons
Cytotoxische T-cellen, T-helpercellen, dendritische cellen
82
De kanker-immuun cyclus
Op de locatie van de tumor bevinden zich, zoals in alle organen, dendritische cellen. Deze verzamelen moleculen die vrijkomen in hun directe omgeving, dus ook tumorantigenen die vrijkomen (1).
(2) Als de DC geactiveerd worden (door een schade-signaal bv.) migreren ze naar de drainerende lymfeklier.
(3) Daar presenteren ze de inmiddels verwerkte antigene peptiden aan naïeve CD4+ T-helpercellen en CD8+ cytotoxische T-cellen.
(4) Geactiveerde CD8+ cytotoxische T-cellen migreren vervolgens via het bloed naar de locatie waar de oorspronkelijke DC vandaan komen.
83
Waar vindt presentatie plaats van tumorantigeen aan T-cellen
in de tumor
in een lymfeklier
84
Wat wordt verstaan onder co-stimulatie van CD8+ T-lymfocyten
Co-stimulatie omvat in feite alle signalen die een T-cel ontvangt, behalve het antigeen-specifieke signaal dat via de T-celreceptor wordt ontvangen, en die de activatie van de T-cel in positieve of negatieve zin beïnvloedt. Het antigeen-specifieke T-celreceptor signaal wordt versterkt of juist verzwakt door costimulatie.
In het kader van het 3-signaal-model van T-celactivatie wordt co-stimulatie beperkt tot met name CD80/CD86 signalering, omdat het daar gaat om de activatie van naïeve T-cellen. Daarvoor is CD80/86 essentieel. Bij eenmaal geactiveerde T-cellen zijn de voorwaarden voor stimulatie van de cellen minder stringent.
Vb: HLA-Ag-peptide -> TcR- CD80/86 -> CD28
85
immuuncheckpoints
die de sterkte en richting van costimulatie van T-cellen bepalen, cruciaal zijn voor het activeren of juist remmen van T-celactivatie.
Ze zorgen dat T-cellen kankercellen zelf kunnen herkennen en doden
Immuuncheckpoints belangrijke aanknopingspunten zijn voor therapie.
Beperken en overmatige immuunreactie
Verhoogd risico op auto-imuniteit
86
Willingness to accept
hoeveel wil je minimaal besparen voordat je een behandeling mist zeg maar
87
Hoe plot en een grafiek bij een kosteneffectiviteitsvlak
niet kijken naar de ICER maar het verschil (dus de teller en noemer van de ICER formule) in kosten en effectiviteit invullen bij de assen
88
PET
Stofwisseling/activiteit van cellen via radioactieve stof (FDG -> glucose achtig)-> apparaat meet de activiteit van cellen en vind zo tumorcellen-> hoe weefsel werkt in je lichaam-> nucleaire geneeskunde
89
X-ray
Röntgenfoto Dichtheid van weefsels (vooral botten) Botbreuken, longontsteking, tanden
90
CT
Röntgen in 3D – doorsnedes van het lichaam. Snelle evaluatie van organen, tumoren, bloedingen
91
MRI
Magnetische velden en radiogolven → vooral zachte weefsels. Hersenen, ruggenmerg, spieren, pezen. Protonen van water worden opgevangen door een MRI
92
Valkuilen voor FDG-PET
- niet specifiek voor kankercellen maar alle weefsels die glucose gebruiken maar ook ontstekingen
-kleine tumors worden niet gezien
- tumoren die weinig glucose gebruiken worden niet gezien
- tumoren in de nieren worden minder snel ontdekt omdat nieren FDG afbreken
- immunotherapie geeft afwijkingen
93
FDG PET/CT - Voorbereiding
6 uur nuchter (4 uur met diabetus), niet sporten of fysieke inspanning, voor bruin vet wordt propranolol voorgeschreven.
Als je een tumor of infectie in of nabij het hart wil beoordelen-> de patiënt 12 uur nuchter te laten zijn en 24 uur lang een koolhydraatarm dieet te laten volgen. Het myocard gaat dan over op het verbranden van vrije vetzuren.
94
metastasen
uitzaaiingen
95
Bij welke stadia van een melanoom doe je een FDG PET/CT in combinatie met een CT thorax/abdomen met contrast te verrichten
stadium IIIB, IIIC en IV
96
hersenmatastasen
MRI
Of je nu wel of niet een MRI hersenen moet maken bij een patiënt met een melanoom hangt af van het stadium.
Stadium I t/m IIIA:
Uit onderzoek blijkt dat er nauwelijks hersenmetastasen worden gevonden bij routinematig onderzoek.
Advies: Alleen op indicatie bij klachten, geen routinematig MRI hersenen
Stadium IV:
Op indicatie van klachten
Hersenmetastasen kunnen relatieve contra-indicaties zijn voor bepaalde systeemtherapieën en dan wordt er wel een MRI hersenen gemaakt om deze uit te sluiten
Denk bijvoorbeeld ook aan exclusiecriteria van wetenschappelijke studies
I.h.k.v. follow-up bij bekende hersenmetastasen
97
Verschillende sequenties MRI
- **T1-beelden: goed voor anatomische details**
- **T2-beelden: uitstekend voor het aantonen van vocht en ontstekingen**
- **FLAIR: specifiek voor hersenonderzoek**
- **DWI: voor het aantonen van acuut herseninfarct**
- **T1-beelden met intraveneus contrastmiddel (gadolinium), voor detectie van o.a. tumoren en ontstekingen/infecties**
T1-gewogen opnames: metastasen kunnen lastig herkenbaar zijn, maar metastasen van een melanoom zijn meestal hyperintens (wit) vanwege het melanine
T2-gewogen opnames: metastasen zijn meestal hyperintens met omliggend oedeem
FLAIR: uitstekend voor het detecteren van oedeem rondom metastasen
T1 na contrast (gadolinium): melanoom-metastasen kleuren hyperintens aan
98
Nivolumab
sterkere immuunrespons, voor regressie bij kanker, IV, checkpoint- inhibitor bij PD-1-> geen immuunsuppressie door de kankercel, soms auto-immuunreactie,
99
Werkingsmechanisme: nivolumab en ipiliumab
blokkering PD1; blokkering CTLA-4
100
Falen van BRAF/MEK remmers
Mutaties in MAP2K1 en MAP2K2 leiden tot mutaties in MEK à inhibitors werken niet
Over expressie van HGF -à andere signaalroutes worden geactiveerd à cel overleving
Mutaties in RAS à andere signaalroutes worden geactiveerd à cel overleving.
101
Encorafenib vs binimetinib (BRAF-remmers)
Bredere werking op MAPK-pathway, heeft effect op veel cellen en weefsels in het lichaam, off-target principe
Encorafienib geeft minder bijwerkingen
Specifieke BRAF-remmer in tumorcellen.
Bijwerkingen
Bijv. wazig zien, koortsaanvallen, malaise, moeheid, pijn in de benen.
Hoe gaan we daarmee om?
Klachten objectiveren, stopzetten medicatie, enkele dagen wachten, klachten opnieuw objectiveren (waarschijnlijk zijn ze dan weg), lagere dosis en langzaam opbouwen, 1 medicament tegelijk herintroduceren.
Mogelijk ook off-target bijwerkingen door eiwitten die voor deel overeenkomen.
102
4 doelen van Neo-adjuvante systemische behandeling
tumor verkleinen, preventie verspreiding, optimaliseren hoofdbehandeling en evaluatie effectiviteit.
103
Neo-adjuvante vs inductie behandeling
Bij neo-adjuvante behandeling vooraf bepaald dat chirurgische ingreep wordt gepleegd. Inductie behandeling niet van te voren bepaald of operatie wordt uitgevoerd.
Allebei bedoeld om direct tumor te verkleinen. Zelfde chemo kan worden gebruikt.
104
Neoadjuvant nivolumab en ipilimumab vs pembrolizumab
Event-free survival à beide ongeveer gelijk
Voordelen van pembrolizumab: minder toxische effecten, ondanks ziekere patiënten goede EFS.
Nadeel: pembrolizumab ingrijpender à meer infusen benodigd.
Bij nivolumab en ipilimumab completere pathologische respons, maar gaf veel meer bijwerkingen.
105
Waarom is neo-adjuvant beter dan adjuvant
Meer unieke T-cellen door aanwezigheid tumor en effectievere immuunrespons voor micrometastasen.
