HT3 - Anemias Carenciais e Hiporregenerativas (1)

Question 1

Alterações do Metabolismo do Ferro?

Answer 1

◆ Acumulação - Hemocromatose Hereditária
◆ Deficiência - Ferropenia, Anemia Ferropénica

Question 2

Metabolismo do Ferro?

Answer 2

◆ Ferro tem capacidade para aceitar e dar electrões, interconvertendo-se entre forma férrica (3+) ou ferrosa (2+)
◆ Esta capacidade torna-o um componente útil:
– moléculas transportadoras de oxigénio (Hemoglobina e Mioglobina)
– na cadeia dos citocromos (metabolismo oxidativo)
– outras enzimas
– proliferação e crescimento celular

◆ Forma férrica = oxidada
◆ Forma ferrosa = reduzida

Question 3

Distribuição de Ferro no Adulto?

Answer 3

◆ Valores diferentes consoante o sexo.
◆ Ferro distribui-se por 3 compartimentos:
– Funcional: quantitativamente o mais importante; dentro deste, a maioria está na hemoglobina
– Depósitos: maioria complexado com a Ferritina
– De transporte: uma quantidade mais pequena, habitualmente ligado à Transferrina

Question 4

Apresentação e Armazenamento do Ferro - Balanço?

Answer 4

◆ A grande maioria do ferro que utilizamos é reciclado
◆ Maioria funciona em circuito fechado - usamos o ferro sobretudo na atividade eritropoiética (produção de eritrócitos) e deste ferro a grande maioria é reciclado a partir de eritrócitos senescentes que são destruídos por macrófagos no baço
◆ Existe alguma absorção de ferro por via entérica, e temos alguma capacidade de regular fisiologicamente essa absorção.
◆ A quantidade que é absorvida é quantitativamente pequena, em relação aquilo que é reutilizado.
◆ Balanço de ferro é fisiologicamente regulado pelo controlo de absorção: depósitos de ferro e absorção estão reciprocamente relacionados
◆ Absorção
– Uptake membrana celular
– Retenção dentro célula
– Transporte ferro para plasma
Determinante da absorção
– Nível depósito
– Actividade eritropoiética
◆ Este ciclo está direcionado para preservamos ferro.
◆ Não temos nenhum mecanismo de excreção de excesso de ferro - o que pode ser um problema em doentes muito transfundidos em que podemos ter lesão tecidular por excesso de ferro

Question 5

Proteínas de Transporte e Armazenamento Ferro?

Answer 5

◆ Os principais protagonistas da fisiologia do Ferro:
– Transferrina - principal proteína de transporte plasmático de ferro
– Recetor da Transferrina
– Ferritina
◆ Transferrina
– Glicoproteína simples composta por dois lobos homologos com radicais N e C (mono ou diférrica)
– Único gene; cromossoma 3q21
– Único transportador fisiológico do ferro do plasma e liquidos extracelulares para tecido
– Produzida pelo hepatócito
– Proteina que “não se gasta” na entrega do ferro
– Semi-vida 8 dias

Question 6

Receptor de Transferrina (TfR1)?

Answer 6

◆ Glicoproteina transmembrana dimérica com duas subunidades idênticas que se ligam à transferrina
◆ Único gene : cromossoma 3q26
◆ Receptor que medeia a endocitose Fe2+ e Fe3+
◆ O número e estabilidade dos receptores à superficie da celula, são os determinantes para o up take do Fe celular e reflecte as necessidades de ferro celular
◆ Semi-vida de <24h a 2 dias

Question 7

Ferritina?

Answer 7

◆ Principal proteína de acumulação de ferro
◆ A maior proteína de armazenamento de ferro
◆ Proteína esférica de 24 subunidades, liga-se até 4500 átomos de ferro
◆ Armazenamento - oxidação (Fe2+ a Fe3+)
◆ Semi-vida de 60h

Question 8

Iron Regulatory Proteins ( IRP-1; IRP-2 )?

Answer 8

◆ Sensores e reguladores pós-transcripcionais das proteínas do metabolismo do ferro (actuam no ARNm): produção de proteínas de armazenamento e ou proteínas para absorção
◆ IRP1
– IRE-Iron Responsive Elements
– Enzima aconitase
◆ IRP2
– IRE
– Sem actividade aconitase

Question 9

Mecanismo molecular do uptake?

Answer 9

◆ Reutilização da Transferrina e do seu recetor, pelas células que fazem o uptake do ferro através de endossomas
◆ Up take via transferrina / receptor transferrina/endocitose
◆ Receptor transferrina na libertação de ferro da transferrina no endossoma
◆ Transporte de ferro através da membrana do endossoma via Nramp2 (natural resistance associated macrophage protein) / DMT1(divalent metal transporter)
◆ Regresso do complexo transferrina/ /receptor transferrina à superficie da celula

Question 10

Síntese de Hemoglobina?

Answer 10

◆ 4 cadeias globínicas, cada uma com o seu grupo heme produzindo sobretudo a nível das mitocôndrias.
◆ Cada grupo heme tem um átomo de ferro.

Question 11

Absorção - Aumentada?

Answer 11

◆ Relacionada com Dieta
– Aumento de ferro heme
– Aumento de alimentos animais
– Sais de Ião ferroso
◆ Factores de lumen
– PH ácido (HCL gástrico)
– Quelatos baixo peso (vit C, açucares,AA)
◆ Factores sistémicos
– Deficiência de ferro
– Aumento da eritropoiese
– Eritropoiese não eficaz
– Gravidez
– Hopxia

Question 12

Absorção - Diminuída?

Answer 12

◆ Relacionada com Dieta
– Diminuição de ferro heme
– Diminuição alimentos animais
– Sais de Ião férrico
◆ Factores de lumen
– PH alcalino (Secr.pancrêas )
– Complexos de ferro insolúveis (fitatos,tanatos de chá)
◆ Factores sistémicos
– Aumento de ferro
– Diminuição da eritropoiese
– Doença inflamatória (Hepcidina )

Question 13

Absorção Intestinal do Ferro?

Answer 13

◆ Sobretudo duodeno e jejuno proximal
◆ Vemos aqui um enterócito com a sua bordadura em escova na superfície apical.
◆ O ferro entra no enterócito através de uma proteína chamada DMT1 (divalent metal transporter 1).
◆ O ferro na forma férrica tem de ser reduzido à forma ferrosa (Fe2+) para ser absorvido.
◆ É mais fácil a absorção de sais ferrosos do que de sais férricos.
◆ Dentro do enterócito complexa-se com a Ferritina e sai do enterócito para o meio interno através uma proteína de transporte na membrana basolateral do enterócito - Ferroportina.

Question 14

Hepcidin-ferroportin interaction on cellular iron export?

Answer 14

Hepcidina
◆ Peptídeo regulador da absorção do ferro produzido pelo fígado
◆ Controla a saída de ferro celular através da indução da degradação da ferroportina
– enterócito
– macrófago
– hepatócito

◆ O principal regulador fisiológico da absorção, da circulação e da reutilização do ferro é a Hepcidina
◆ Esta é uma hormona/peptídeo de síntese hepática, que controla a saída de ferro do enterócito e dos macrófagos que fagocitaram os eritrócitos senescentes no baço

Question 15

Hepcidina - Principal regulador fisiológico da absorção de Fe?

Answer 15

◆ A Hepcidina bloqueia a Ferroportina, induzindo a sua internalização e degradação
◆ Mais hepcidina = menos absorção de ferro do enterócito, menos reutilização de ferro dos macrófagos esplénicos e dos hepatócitos

Question 16

Hemocromatose(s)?

Answer 16

◆ Doenças com lesão tecidular por acumulação de Ferro
◆ Heterogeneidade genética
◆ Hereditariedade autossómica recessiva
◆ Estas mutações são muito frequentes nos caucasianos
◆ Doença com baixa penetrância, ou seja, a expressão fenótipica do genótipo é rara

◆ A hemocromatose tipo 1, associada a mutações do gene HFE, é a mais frequente em populações caucasianas
◆ A penetrância (i.e., expressão fenotípica) da mutação em homozigotia é muito baixa, indicando a importância de outros factores para o desenvolvimento das expressões mais exuberantes – e clinicamente mais graves – da sobrecarga tecidular de ferro, nomeadamente
cirrose hepática

Question 17

Défice de hepcidina na Hemocromatose tipos 1, 2 e 3?

Answer 17

◆ Na HC tipo 1, o que existe é um defeito quantitativo de Hepcidina.
◆ Havendo menos Hepcidina, há uma maior absorção intestinal de Ferro disponível na dieta.
◆ Daqui pode resultar lesão tecidular - hepática, cardíaca, endócrina, “diabetes bronzeada” porque eram indivíduos diabéticos com alterações da pigmentação cutânea, com um tom bronzeado.

Question 18

Anemia Ferropénica?

Answer 18

◆ Microcítica Hipocrómica
– este é o quadro clássico mas nem sempre é assim!
– diminuição da hemoglobinização dos eritrócitos
– VGM diminuído
◆ Causa mais comum de anemia no mundo
◆ Estima-se a frequência em 25-30%
◆ Prevalência na gravidez 35-75%
◆ Mais frequente nos países menos desenvolvidos mas mesmo nos países desenvolvidos é um problema grave. É especialmente grave e frequente na gravidez.

Question 19

Ferropenias?

Answer 19

◆ Maioria das Ferropenias importantes resultam sobretudo de perda sanguínea crónica que pode ser relativamente impercetível, e o desenvolvimento da anemia ferropénica pode ser a primeira manifestação desta perda.
◆ Perante uma anemia ferropénica, temos de procurar uma causa e procurar corrigi-la.

◆ Em situações de inflamação crónica, níveis elevados de Hepcidina podem contribuir para diminuir a absorção intestinal de ferro e para que o ferro que está em depósitos (a nível macrofágico, sobretudo esplénico e no enterócito) não seja adequadamente mobilizável

Question 20

Anemia Ferropénica - Apresentação Clínica?

Answer 20

◆ Sem sinais ou sintomas, mas alterações laboratoriais
◆ Queixas de doença subjacente, responsável pelo desenvolvimento da anemia
◆ Manifestações comuns a todas as anemias
– Palidez, palpitações, tinitus, cefaleias, irritabilidade, fraqueza,etc
– Dependentes da deplecção de ferro nos tecidos não eritróides:
. Glossite, estomatite angular, disfagia, Sind.Pica, pagofagia, alterações das faneras

◆ Maioria dos doentes atualmente chegam-nos assintomáticos ou pouco sintomáticos, por alterações do hemograma.
◆ Podem ter sinais/sintomas que sejam sugestivos do local onde está a ocorrer a perda de sangue.
◆ Manifestações comuns resultam da gravidade da anemia e da velocidade de instalação desta.
◆ Quedas progressivas da hemoglobina são melhor toleradas do que quedas abruptas.
◆ Os jovens tendem a tolerar melhor as quedas da Hb do que pessoas mais idosas.

Question 21

Anemia Ferropénica - Hemograma?

Answer 21

◆ Variação do tamanho e da forma dos eritrócitos - anisopoiquilocitose.
◆ A maioria destes eritrócitos são pequeninos e têm um halo de palidez central, mais exuberante do que o normal = má hemoglobinização, diminuição da Hb corpuscular média (MCH).
◆ É hiporegenerativa - não há resposta reticulocitária adequada

◆ Não há habitualmente manifestações no leucograma, nem no número de leucócitos nem no diferencial destes.
◆ É muito frequente que a ferropenia curse também com alguma elevação da contagem de plaquetas (Trombocitose).

Question 22

Anemia Ferropénica - Avaliação Laboratorial do Ferro?

Answer 22

◆ Não chega dosear o ferro sérico pois este sofre flutuações brutais por exemplo consoante aquilo que o doente comeu no dia anterior, ou com a hora do dia.
◆ Se conjugarmos o doseamento do ferro sérico com o doseamento da Transferrina e calcularmos uma saturação de Transferrina obtemos um melhor indicador de uma Ferropenia, por uma baixa da saturação de Transferrina.
◆ O melhor indicador bioquímico da depleção dos depósitos de ferro no organismo é a Ferritina Sérica que está diminuída em situações de Ferropenia.
◆ Porém, a Ferritina é também uma proteína de fase aguda que tende a estar aumentada em situações de inflamação.
◆ Se existir concomitantemente alguma inflamação, podemos obter um valor de Ferritina artificialmente aumentado, que oculte a existência de ferropenia.

Question 23

Avaliação Laboratorial do Ferro?

Answer 23

◆ A Anemia Ferropénica é o estadio terminal da deficiência de ferro.
◆ Antes de surgir anemia ferropénica, temos ferropenia sem anemia e depois temos uma eritropoiese deficiente em ferro.
◆ Quando queremos corrigir uma anemia ferropénica, para além de devermos tentar corrigir a causa - ex. se há perda hemática digestiva - devemos corrigir a anemia e a depleção dos depósitos de ferro no organismo.

Question 24

Anemia Ferropénica - Alterações Clínicas?

Answer 24

◆ É mais importante avaliar a coloração das mucosas do que o tom da pele, que pode ser muito enganador.
◆ A palidez das pregas cutâneas é uma indicação clínica de uma anemia já muito grave com Hb <6/7.
◆ Alterações das fanêras, alterações das unhas que por vezes surgem em anemias ferropénicas muito crónicas.

Question 25

Anemia Ferropénica - Causas?

Answer 25

◆ Num indivíduo saudável, não há fisiologicamente ferropenia. Portanto, temos sempre de procurar uma causa.
◆ Algumas causas gastrointestinais por exemplo carcinoma gástrico ou do cólon, parasitoses intestinais.

Question 26

Anemia Ferropénica - Manifestações?

Answer 26

◆ Malformações vasculares do delgado, que podem ser difíceis de diagnosticar.
◆ Procurar sempre a perda de sangue que pode estar por trás da ferropenia