HT16 - Transplantação de Cel Estaminais e Hematopoiéticas II Flashcards
LMA e transplante alogénico?
◆ Existe indicação para fazer transplante como 1ª linha nos doentes que, ao diagnóstico, apresentem prognóstico intermédio/desfavorável.
◆ Doentes que ao diagnóstico apresentem alterações citogenéticas que lhes conferem bom prognóstico, são muitas vezes tratados apenas com QT e ficam curados.
◆ Há uma elevada probabilidade de recaída nos doentes que ao diagnóstico apresentem alterações citogenéticas e moleculares associadas a pior prognóstico, e nesses está indicada a realização de transplante como 1ª linha, no final da QT de indução e consolidação.
◆ Recidiva por tipo de dador: parece ser maior nos doentes com um doente relacionado irmão - faz sentido porque como são mais compatíveis, o efeito graft vs leukemia não é tão poderoso, embora esse tipo de recaída seja marginal quando comparado com outros.
◆ Do lado oposto estão os haploidênticos, que são os que têm mais toxicidade.
Aplasia Medular – Stem Cell Transplant?
◆ Doença benigna em que o efeito graft vs tumor não é necessário. Apenas pretendemos substituição da MO pela de um dador.
◆ Nos transplantes de baixo risco são utilizados dadores irmãos, comparativamente com não relacionado, vemos que a sobrevivência é bastante elevada - sucesso da terapêutica bastante grande.
◆ Não existe o fator recaída como nas situações malignas como leucemia.
◆ Modalidade terapêutica bastante eficaz e muito bem tolerada. Indicações muito em jovens e crianças que poderão fazer vida normal, sem complicações a longo prazo, sem uma maior incidência de outras doenças ao longo da vida.
Complications After HSCT?
◆ Neutropenic Phase
– From conditioning to engraftment
– desde o condicionamento até ao arranque hematológico que habitualmente dura 12 a 16 dias, pode ir até 20 dias ou até ter um arranque mais precoce
◆ Intermediate phase
– Neutrophil engraftment until D+100
– Após a recuperação dos neutrófilos e do arranque hematológico precisamos de cerca de 3 meses para que ocorra o desenvolvimento do resto do sistema imunológico, nomeadamente a parte linfoproliferativa (cels B, produção de anticorpos, etc)
◆ Late phase
– D+100
– Praticamente exclusiva do transplante alogénico.
– Após os 100 dias, podem surgir complicações como doença enxerto contra hospedeiro crónica, infeção oportunista pelo uso de imunossupressão prolongada ou por ausência de algum tipo de célula pela MO ser ainda muito jovem e não estar protegida p.e. por algum tipo de vacinação que estava protegida antes
Immunologic Recovery?
◆ Várias fases da recuperação imunológica e o tipo de infeções que podem surgir em cada fase.
◆ Relativamente à fase I (pré-arranque hematológico, fase neutropénica) aquilo que nos preocupa são sobretudo as infeções bacterianas e algumas fúngicas, fruto da quebra das barreiras físicas como do TGI e da pele, devido ao condicionamento e pelo facto de não existirem neutrófilos.
◆ Posteriormente ao arranque, na Fase II, no caso de transplante alogénico pode ocorrer doença do enxerto vs hospedeiro aguda nos primeiros meses. Mais tarde pode ocorrer DEVH crónica.
◆ Na Fase II: aumento da incidência de reativação de infeções víricas e infeções oportunistas, fruto da diminuição da contagem de cels T e do reportório de cels T existente naquele doente por esta altura - estado de imunodeficiência grave portanto é normal que surjam algumas infeções oportunistas.
◆ Na Fase tardia (Fase III) vai depender muito da incidência da DEVH crónica, do uso mais ou menos prolongado de imunossupressores que, se tudo correr bem e não houver DEVH crónica, depois dos 3-6 meses podem reduzir os imunossupressores para depois suspender entre os 6m-1ano.
◆ Muitas das infeções que surgem nesta altura também estão relacionadas com a ausência de vacinação - nesta fase que o doente ainda está sob imunossupressão ainda não foi vacinado e a imunidade que tinha antes perdeu-se com o transplante, logo temos um aumento das infeções oportunistas.
Doença de Enxerto Contra Hospedeiro (DEVH)?
◆ Não é expectável que ocorra logo nos primeiros dias após a infusão proque as células infundidas ainda não são em número suficiente nem com capacidade de causar DEVH.
◆ Surge habitualmente após o arranque hematológico que ocorre normalmente a partir do 10-15 dia
◆ Manifestações muito agudas.
– Rash maculopapular na pele.
– TGI - diarreia, dificuldade de digestão, perda de apetite, perda de paladar.
– Fígado - inflamação com elevação das transaminases (não é tão frequente), normalmente o que ocorre é aumento de bilirrubina, em diferentes níveis que corresponde a diferentes graus de DEVH.
Doença de Enxerto Contra Hospedeiro - Aguda?
◆ Pode ser bastante agressiva.
◆ Toxicidade do transplante pode ser bastante relevante. pode ocorrer destruição de tecidos por inflamação crónica.
◆ Para classificação da DEVH a nível da pele usa-se a regra dos 9 (a mesma usada nas queimaduras) para estimar a % de pele atingida.
Doença de Enxerto Contra Hospedeiro - Aguda - Profilaxia?
◆ Condicionamento com deplecção de céls T
– Soro anti-linfocitico (ATG) (vai depletar as cels T do dador e vai facilitar o enxerto), Alemtuzumab,
◆ Ciclofosfamida após transplante (usada no transplante haploidêntico)
◆ Ciclosporina, Micofenolato de Mofetilo (MMF) e Tacrolimus
– Faz-se imunossupressão com 1 destes 3.
– Por vezes nos transplantes de dador não relacionado ou mismatch usa-se uma associação de dois destes, para diminuir a proliferação demasiado agressiva das cels T e diminuir o risco de DEVH.
Doença de Enxerto Contra Hospedeiro - Aguda - Tratamento?
◆ Tratamento tópico em caso de DECHa isolada e < grau II
– Hidrocortisona (pomada) (para doença na pele) e Budesonida (oral / Entocort) (para doença intestinal)
◆ 1ª linha - Corticoterapia em alta dose (sistémica)
– Metilprednisolona 1-2mg/kg/dia
◆ 2ª linha – ATG, Pentostatina, Etanercept, Tacrolimus, PUVA
– se houver falência da 1ª linha, em 7-14 dias
Doença de Enxerto Contra Hospedeiro - Crónica?
◆ Comporta-se como uma doença autoimune
◆ Habitualmente após o D100
◆ Pode envolver pele, intestine, figado, olhos, pulmões, tecido conjuntivo
◆ Maior susceptibilidade a infecções oportunistas
◆ Associado a diminuição da qualidade de vida
◆ Os órgãos mais frequentemente afetados são a pele, mucosa oral, olhos, intestino e fígado.
◆ Incidência um bocadinho maior nos transplantes de celulas de progenitores de sangue periférico, quando comparado com progenitores da MO.
◆ As manifestações na pele não são exuberantes nem tão abruptas como na DEVH aguda (como o rash, etc), são alterações mais tróficas de várias camadas de tecido que levam a uma alteração estrutural dos tecidos e não só a inflamação.
◆ Comporta-se como doenças autoimunes.
◆ Boca e olhos - xerostomia e xeroftalmia.
◆ Pele - alterações semelhantes às da esclerodermia.
Doença de Enxerto Contra Hospedeiro - Crónica- Fatores de Risco?
◆ Menor compatibildade
◆ Dador não relacionado
◆ Receptor homem de dadores femininos
◆ Idade + avançada do receptor
Doença de Enxerto Contra Hospedeiro - Crónica - Tratamento?
◆ O tratamento sistémico está indicado nos doentes com DECHc moderada a grave
◆ Tratamento
– DECHc limitada ou ligeira – tratamento tópico + sintomático
–DECHc moderada a grave:
– 1ª linha - Corticoterapia em alta dose + CsA
– 2ª linha – Fotoferese extracorporal, MMF, Azatioprina, Imatinib, Ruxolitinib, Rituximab, Metrotrexato, Sirolimus, Ensaio clínico.
Graft versus Leukemia?
◆ Quem desenvolvia doença de enxerto vs hospedeiro, tinha menor probabilidade de recaída do que p.e. transplante entre gémeos ou com depleção de cels T (quando se retirava todas as cels T do enxerto).
◆ Isto demonstra o efeito do transplante no controlo da doença - graft vs tumor (leukemia).
◆ Mas a DEVH aguda parece ser demasiado grave e potente para o efeito que pretendemos de graft vs leukemia.
◆ Queremos que haja uma reação do aloenxerto contra o hospede mas não queremos que seja intensa ao ponto de matar tudo à volta.
◆ Queremos que o enxerto tenha a capacidade de detetar as células malignas, mantendo a tolerabilidade para os outros tecidos (que também são estranhas ao enxerto porque são do recetor).
DLI = Donor Lymphocyte Infusions?
◆ Doentes que fizeram DLI após a recaída de um transplante, no contexto de LMC.
◆ Meses ou anos mais tarde tiveram uma recaída, e até esta altura não tinham tido manifestações de DEVH.
◆ O objetivo era induzir efeito graft vs leukemia.
◆ Esta infusão foi feita sem qualquer QT/condicionamento.
◆ O que se verificou foi que, sem haver aumento de DEVH, houve possibilidade de controlo da doença apenas com esta infusão em cerca de 40% dos doentes, a longo prazo.
◆ Despertaram reação graft vs tumor, sem ocorrência de DEVH noutros tecidos -é este o grande objetivo do transplante.
◆ Isto foi a demonstração de que é possível dissociar o efeito graft vs tumor do efeito graft vs host.
Pathophysiology of Tolerance?
◆ O objetivo é que numa fase inicial se desenvolva tolerância para com várias tecidos, que não haja ativação de cels T que vão reagir contra os tecidos normais mas que estas céls mantenham a capacidade de mais tarde reconhecer antigénios que não são normais.
◆ Isto é possível com a diminuição da atividade agressiva dos condicionamentos, com diminuição de infeções na altura do transplante para que não haja a estimulação errada do novo sistema imunitário.
GVL - Reaction?
◆ Assim, as céls que se desenvolveriam no interior do hospedeiro teriam capacidade de tolerar p.e. antigénios de superfície epiteliais e numa fase mais tarde quando ocorresse recaída, reaparecimento das cels leucemicas, elas teriam capacidade de reconhecer antigénios como sendo novos, específicos da cel leucémica, e manteriam a capacidade de alorreação e o efeito graft vs leukemia
