HT6 - Introdução à Hemato-Oncologia. Leucemias Agudas - Parte 2 (1)

Question 1

Bastonetes de Auer?

Answer 1

■ Promielócitos com evidentes corpos/bastonetes de Auer resultam da coalescência de grânulos

Question 2

15 e 17?

Answer 2

■ translocação de parte do cr17 para o cr15 e vice-versa, levando à formação de um gene PML/RARalfa
(o outro gene não é importante)
■ recetor do ac. retinóico faz parte de uma superfamilia que regula a morfogenese, embriogenese e diferenciação celular

Question 3

Acute Promyelocytic Leukaemia?

Answer 3

■ Tem caraterísticas clínicas muito próprias

■ incidence – 7-20% of AML (não é das mais frequentes, cerca de 15%)
■ younger patients (often <40 y.o.)
■ characteristic morphology (hypergranular promyelocytes but some cases of microgranular variant)
■ common pancytopenia
■ characteristic translocation t(15q;17q) and fusion gene pml-rara (in >90% of cases)
■ high incidence of DIC
– resulta da libertação do conteúdo das granulações 1as, o que vai ativar toda a cascata de coagulação, consumindo fatores de coagulação e plaquetas, levando a hemorragias de muito difícil controlo
■ good prognosis (>70% cures)
■ treatment differs from AML

■ É das situações mais urgentes que existe na hematologia, tem de se diagnosticar e tratar rapidamente, se avançar piores condições vamos ter para tratar o doente.
■ Se conseguirmos pôr estes doentes em remissão (a fase mais crítica é a fase de indução), estes doentes têm um prognóstico claramente superior ao das outras leucemias mielóides.

Question 4

Retinoides e LPM?

Answer 4

■ Linha celular promielocítica (HL60), retirada de um doente com LPM, que era exposta a concentrações progressivamente superiores de vários retinóides – ácido ultra retinóico (all-trans)- mostrou capacidade de induzir a diferenciação celular
■ Na LPM com ácido retinóico all trans e conseguiram pôr os doentes em remissão completa, sem passar pelas alterações clínicas graves que os doentes sofriam no período de indução da remissão completa.
■ O ácido retinóico passou a entrar no tratamento da LPM e hoje em dia é o tx de eleição, acompanhado de tx citotóxica porque estes doentes quando tratados apenas com ac. ret. acabam por recair mais tarde.
■ Hoje em dia usa-se também o Trióxido de Arsénio (prop. citotóxicas) nas recaidas da LPM e em ensaios em doentes de baixo risco com LPM, associado ao AR para tentar evitar a QT.

Question 5

Leucemia Monoblástica - Histologia?

Answer 5

■ Blastos com aparência mais mielóide, mais citoplasma

■ Hipertrofia gengival - caraterística clínica típica da Leucemia Monoblástica

Question 6

Monocytic (M5) leukaemia - Clinical and Laboratory Features?

Answer 6

■ lymphadenopathy
■ gum hypertrophy
■ skin infiltrates
■ high WBC count (>50x10e9/l)
■ hypokalaemia
– in > 50% of cases
■ high lysozyme level (serum and urine)
– in > 75% of cases

Question 7

Classification of ALL (childhood) - Leucemias Linfoblásticas?

Answer 7

■ B precursor ALL (70-75%)
– imature
– common
– pre-B
– verificou-se com anticorpos monoclonais que eram cels B precursoras, classificadas em vários tipos consoante o seu grau de diferenciação
■ T-ALL (20-25%)
– 1/4 ou 1/5 de cels T, estas cels formavam rosetas com eritrócitos de carneiro (propriedade de cels T)
■ B-ALL (Burkitt leukaemia, L3) – 2-3%
– uma pequena %, cels B com alguma diferenciação

Question 8

Leucemia de Filadélfia?

Answer 8

■ Linfoblástica, predominante nos adultos; de mau prognóstico.
■ Leucemia e Linfoma confundem-se neste caso porque a Leucemia corresponde à leucemização - aparecimento de cels blásticas (de linfoma linfoblástico) no sangue periférico.

Question 9

T-ALL (Leucemia/Linfoma linfoblástico de Cels T) - Clinical and Laboratory features?

Answer 9

■ high blast cell count (often >100x10e9/L)
■ anterior mediastinal mass (thymic leukemia/lymphoblastic lymphoma)
– very frequent
■ predominant in children (male, 6.5 years)
■ normal hematopoiesis is relatively preserved
■ easy to get into remission but short-lived complete remissions
– entram facilmente em remissão, até com CT mas facilmente recaem
■ high incidence of meningeal/CNS involvement
– leucemia meníngea

Question 10

Leucemia de Burkitt - Histologia?

Answer 10

■ Morfologia caraterística com vacúolos citoplasmáticos, citoplasma muito basófilo, núcleo muito grande que ocupa quase toda a célula, presença de nucléolos.
■ Pouco frequente, prognóstico desfavorável que se tem vindo a conseguir modificar um pouco com QT agressiva.

Question 11

Adult ALL?

Answer 11

■ As leucemias das crianças são casos de sucesso na oncologia- conseguimos curar de 80% leucemias linfoblásticas pediátricas.
■ O mesmo não acontece com as leucemias linfoblásticas do adulto - apenas se consegue sobrevivências de longo prazo em 40-50% dos casos e geralmente recorrendo a transplante de células progenitoras hematopoiéticas.
■ 20-30% of Ph1+/bcr-abl leukemias (typically resistant, high relapse rate)

Question 12

Pediatric vs Adult ALL?

Answer 12

■ No adulto- a hiperdiploidia diminui muito, aumenta muito a hipodiploidia e principalmente as BCR-ABL1 positivas.
■ Estas leucemias são mais difíceis de tratar. Por outro lado, o adulto tem menos resistência à QT do que a criança.
■ As crianças entram mais facilmente em remissão, podem fazer doses mais altas de QT do que o adulto (mais suscetível às alterações da QT).

■ As crianças têm uma alta incidência de leucemias com hiperdiplodia e com a alteração ETV5-RUNX1 (t12,21) que são ambas de bom prognóstico (metade dos casos).
■ Outras com cariótipo normal que tb não é desfavorável.

Question 13

BCR-ABL-Like?

Answer 13

■ Leucemias que não têm a alteração caraterística do Cromossoma filadélfia mas que se comportam de forma semelhante às leucemias filadélfia positivas.
■ Aqui estão algumas alterações genéticas descritas nestas leucemias.
■ Isto provavelmente irá condicionar a abordagem da QT nestes doentes, principamente em adultos, em que há uma elevada % deste tipo de leucemias.

Question 14

BCR-ABL-Like ALL?

Answer 14

■ represent about 20% of adult B-ALL cases and 15% of pediatric cases
■ poor prognosis well documented in children
■ CRLF2 deregulation , as well as IKZF1 deletion and JAK mutations
■ In vitro use of TKI seem effective in primary cells
■ Eventualmente JAK2 inibitors tambem poderão ser utilizados

Question 15

Acute Leukaemia - Rare Categories?

Answer 15

■ Acute undifferentiated leukemia
– não tem carateristicas tipicas nem da mielóide nem da linfóide
■ Acute biphenotypic, bilineage, mixed or hybrid leukemia
– têm antigénios ou caraterísticas de várias linhagens
■ Dendritic cell leukemia
– ex. leucemia de cels dendríticas blásticas plasmacitóides

Question 16

Treatmento of Acute Leukemia?

Answer 16

1■ Remission induction
2■ Consolidation/Intensification
3■ Maintenance
4■ CNS prophylaxis
5■ HSC transplant

1. 1ª fase é indução da remissão completa. A remissão completa não corresponde a cura!
2. Depois temos de fazer uma ou mais consolidações ou intensificações de tx
3. Em alguns casos como na L. linfoblástica e l. promielocítica é habitual fazer uma manutenção.
4. É importante nas leucemias linfoblásticas fazer profilaxia da Leucemia Meníngea, do SNC e isto consegue-se com altas doses de Metotrexato num esquema de QT e injeções intratecais.
5. Transplante de cels hematopoiéticas

Question 17

Progressão tratamento?

Answer 17

■ Esta leucemia tem 10^12 cels que corresponde a 1kg de tumor.
■ Na indução consegue-se uma redução que pode chegar aos 10^6 (ainda fica um milhão de cels).
■ Para evitar que haja uma recaída vamos ter de fazer consolidações e transplante de cels progenitoras hematopoiéticas.
■ Em muitos casos tb temos de fazer manutenção, que se pode prolongar durante 2 anos.

Question 18

Complete Remission?

Answer 18

1■ Peripheral blood
– no blasts
– normal blood counts
2■ Bone marrow
– normal cellularity
– < 5% blasts
– normal myeloid:erythroid ratio - distribuição normal das diversas séries
3■ Physical examination
– no fever
– no organomegaly
– no blasts in CSF
4■ Performace status
– full normal activities

Question 19

O tx da L.linfoblástica aguda da criança?

Answer 19

■ É dos casos de maior sucesso na Oncologia.
■ Posteriormente nos anos 80-90 conseguiu-se estabilizar o nível de sucesso no tx desta leucemia com cerca de 80% de sobrevida a longo prazo, com poliquimioterapia intensiva (transplante nos casos resistentes).

Question 20

Death due to aplasia…?

Answer 20

■ in 1973 – 30%
■ nowadays <10% (even considering elderly and refractory patients)

■ O sucesso também se deveu à melhoria dos cuidados de suporte nestes doentes, nomeadamente na resistência a infeções.
■ Estes doentes ficam com um baixo nr de leucócitos, neutrófilos, com deficiência imunológica.

Question 21

Infeções na Leucemia Aguda?

Answer 21

■ Conhecimento que passou a haver sobre as infeções nas leucemias agudas
■ Quando o nr de leucocitos baixa para <100 neutrófilos, aumenta para mais de 50% as infeções e para >30% as infeções graves.

Question 22

Regime de Internamento e Cuidados de Suporte?

Answer 22

1■ Ambiente protegido (quarto individual, ar filtrado, medidas de higiene)
– pessoas que tratam devem usar máscara, bata, etc
2■ Desinfecção da pele e orifícios naturais
– boca, axilas, períneo
– permanente e metódica
3■ Profilaxia antifúngica
– dts têm risco de aspergilose e outras infeções fúngicas
4■ Antibióticos para descontaminação gastro-intestinal (??)
– não parece útil, parece selecionar agente resistentes
5■ Alimentação baixa em patogénios
– embalagens individuais, alimentos cozinhados, nada de alimentos crus
6■ Combate pronto da infecção (antibioterapia empírica com atbs de largo espectro, escalar se não houver resposta, ajustar com os dados da microbiologia)
– iniciar rapidamente ATB quando houver sinal de infeção, não ficar à espera da caraterização e do isolamento do agente.
– ATB empírica com Pipetazo ou carbapenemas
7■ Antivíricos? Cotrimoxazol?
– em alguns casos é necessária a profilaxia com antivírico
– por vezes Cotrimoxazol para prevenir infeções por Pneumocystis Carinii