HT11 - Mieloma e outras Discrasias Plasmocitárias (2)

Question 1

Diangnosis?

Answer 1

➢ Depois de termos os resultados da avaliação sérica, urinária, óssea e medular, podemos estabelecer o diagnóstico de MM
➢ Definição clássica inclui 10% de plasmócitos monoclonais a nível medular + CRAB

➢ CLASSICAL DEFINITION (CRAB)
– HyperCalcemia
– Renal insufficiency
– Anemia
– Bone disease

➢ EXPANDED DEFINITION (SLIM)
– Clonal BMPC ≥ (S) 60%
– Light chain involved/uninvolved serum FLC ratio > 100
– > 1 focal lesion on MRI

Question 2

MM - Prognosis?

Answer 2

➢ Existem vários modelos de prognóstico.
➢ Revised-ISS é o mais utilizado e usa variáveis que remetem à carga tumoral como B2 microglobulina, DHL e albumina, assim como caraterísticas citogenéticas de mau prognóstico como a presença de del 17p, t(4,14) e t(14,16).
➢ Dividem assim os doentes em 3 grupos de risco com sobrevidas globais medianas diferentes entre si: I-66meses, II- 42 meses e III-29 meses.

Question 3

Natural History of MM?

Answer 3

➢ Apesar de todos os tratamentos disponíveis atualmente, o MM é ainda uma neoplasia incurável.
➢ Carateriza-se por múltiplas recaídas, sendo que o tempo livre de doença/remissão é progressivamente mais curto em cada recaída até que a doença se torna refratária
➢ Gráficos de evolução do tx de MM em Portugal. Apenas cerca de 30% em cada linha terapêutica que recaem serão tratados subsequentemente.

Question 4

Treatment Timeline?

Answer 4

➢ Várias classes terapêuticas demonstraram ser úteis no MM.
➢ Atualmente existem múltiplas opções terapêuticas quando inicialmente existiam apenas os corticóides.
➢ Os transplantes de progenitores hematopoiéticos / de MO nos anos 80 foi um dos grandes avanços, sendo ainda fundamental.

➢ Bortezomib é um inibidor de proteossomas.
➢ Talidomida e Lenalidomida são ambas imunomodeladores.

➢ Novos inibidores - Ixazonib e Carfilzomib
➢ Novos imunomodeladores - Pomalidomida
➢ Novos anticorpos monoclonais anti-CD38 como Daratumumab.

Question 5

Treatment Overview?

Answer 5

➢ Doença muito heterogénea em que estão envolvidos muitos mecanismos de ação.
➢ O tx de MM acenta na combinação de fármacos de classes terapêuticas diferentes.
➢ Nos doentes elegíveis para transplante com menos de 60 anos, o tx é sequencial e contínuo com várias fases.

➢ Indução para erradicar/reduzir o clone. Intensificação com o transplante de progenitores hematopoiéticos.
➢ Consolidação para maximizar a resposta e minimizar a doença residual quantificável.
➢ Manutenção para prevenir ou atrasar uma recaída.

➢ Dos doentes idosos, sem indicação para transplante autólogo, o tratamento assenta essencialmente em duas fases: indução e manutenção.
➢ Abordagem sequencial e contínua.

Question 6

Wadelstrom?

Answer 6

➢ B cell neoplasia
➢ Tem de existir estas duas condições:
– Monoclonal Gammopathy IgM
+
– Lymphoplasmacytic Cells in BM (≥ 10%)

Question 7

Wadelstrom - Epidemiology?

Answer 7

➢ MW is an uncommon disorder - approximately 3 per million people per year
➢ Median age at diagnosis is 70 years
➢ WM is much more common in Caucasians than in other ethnic groups
➢ It is uncommon in Afro-americans
➢ Overall survival: median 5-10y

Question 8

Wadelstrom - Aetiology?

Answer 8

➢ The etiology of WM is unknown

➢ MGUS IgM pode progredir a partir desta
➢ Rate of transformation 1-2% year

➢ Familial predisposition is present in up to 20 percent
➢ First-degree relatives of patients with WM or LPL had a 20-fold increased risk of developing WM/LPL

➢ Association with Hepatitis C

Question 9

Wadelstrom - Pathophysiology?

Answer 9

➢ O padrão de mutações somáticas na MGW sugere uma seleção por estimulação antigénica, num estadio relativamente tardio da diferenciação B.
➢ Como uma celula B de memória pós-CG IgM que sofre hipermutação somática mas que falha a mudança de classe de isotipo.

Question 10

Wadelstrom - Mutations?

Answer 10

Mutation MYD88 L265P
➢ Esta mutação é a mais prevalente na MGW.
➢ É uma mutação somática pontual ativadora, presente em mais de 90% dos doentes com MGW e em > 50% dos dts com MGUS IgM, mas pode existir noutras neoplasias de cels B.
➢ O seu papel na patogénese da MGW tem a ver com vias de proliferação e progressão tumoral.

Mutation CXCR4 WHIM
➢ Esta mutação ocorre no terminal C do CXCR4.
➢ Mutações somáticas similares às encontradas na linha germinativa do síndrome WHIM (Warts, Hypogammaglobulinemia, Immunodeficiency/ infeções, and Myelokathexis).
➢ Ocorre quase sempre em doentes com a variante MYD88 L265P.
➢ Parecem conferir resistência terapêutica nomeadamente ao Ibrutinib.

Question 11

Wadelstrom - Clinical Presentation and Diagnosis?

Answer 11

➢ Funduscopic abnormalities – 34 %
➢ Constitutional “B” symptoms – 23 %
➢ Bleeding – 23 %
➢ Neurologic symptoms – 22 %
➢ Symptoms secondary to hyperviscosity – 31%
➢ Lymphadenopathy – 25 %
➢ Hepatomegaly – 24 %
➢ Splenomegaly – 19 %

Question 12

Wadelstrom - Treatment?

Answer 12

➢ Numa fase inicial em que os doentes são assintomáticos não existe obrigatoriedade em tratar estes doentes, podem ficar em vigilância.
➢ Pode ser necessário fazer Plasmaferese se o valor de IgM for muito elevado ou o doente apresentar sintomas de hiperviscosidade graves, removendo-se deste modo e de forma rápida o excesso de IgM do sangue periférico.
➢ Tendo em conta a patofisiologia da MGW, o tx assenta no uso de combinações terapêuticas que incluem o Rituximab (anti-CD20), agentes anquilantes como Ciclofosfamida e bendamustina, inibidores de Proteossoma como Bortezomib e inibidores da TK como Ibrutinib.

Question 13

AL Amyloidosis?

Answer 13

➢ A Amiloidose é uma doença de depósito proteico, principalmente por ter havido um erro na conformação proteica.
➢ Estas proteinas com conformação anómala vão se depositar em vários órgãos causando toxicidade local e disfunção do órgão.
➢ Existem diversas formas de amiloidose, de acordo com a proteina envolvida pelo que é fundamental identificação correta do tipo de amiloidose envolvido.

Question 14

AL Amyloidosis - Pathophysiology?

Answer 14

➢ AL: de cadeias leves de imunoglobulinas.
➢ São as cadeias kappa ou lambda que sofrem conformação anormal, formando-se fibrilas que vão ser tóxicas para os órgãos onde se vão depositar
➢ Em 75% dos casos é a cadeia lambda
➢ Pode ser afetado qualquer órgão, sendo os principais: coração, rim e fígado.

Question 15

AL Amyloidosis - Epidemiology?

Answer 15

➢ AL amyloidosis is an uncommon disorder
➢ 6 to 10 cases per million person-years
➢ The age-specific incidence rates increase in each decade of life after 40 years
➢ The median age at diagnosis is 64 years and less than 5 percent of patients are under the age of 40
➢ Male predominance with men accounting for 65 to 70 percent of patients
➢ Very bad prognosis, median survival 6 months in high-risk patients

Question 16

AL Amyloidosis - Diagnosis?

Answer 16

➢ Alto grau de suspeição é fundamental para o diagnóstico precoce de Amiloidose AL.
➢ Manifestações como os olhos de “Guaxinim”, tumefação inframandibular, macroglossia, e outros sinais clássicos, assim como alterações analíticas de alerta+ - suspeitar de amiloidose AL sistémica.

➢ O diagnóstico deve ser confirmado por biópsia histológica com coloração de Vermelho do Congo e subsequetemente tipagem amilóide que pode ser feita com espectometria de massa ou imunocitoquímica.
➢ Paralelamente deve ser feito o estudo do clone plasmocítico, como é feito no MM

Question 17

AL Amyloidosis - Treatment?

Answer 17

➢ O objetivo do tratamento na Amiloidose AL é evitar o depósito e disfunção do órgão.
➢ O tratamento assenta em duas vertentes: eliminação do clone monoclonal através do uso de QT (igual ao MM) e uma outra que consiste na eliminação das fibrilas de cadeias leves depositadas nos órgãos - com Doxiciclina (ATB) e Epigallocatechin Gallate (antioxidante polifenol existente no chá verde).

➢ A utilização de atcs monoclonais está em estudo na amiloidose AL, até ao momento não houve nenhum sucesso terapêutico.