OT3 - Cancro Colorretal (2) Flashcards
Terapêuticas Biológicas?
► Dirigida a diversos alvos celulares relacionados com o crescimento celular, proliferação, migração, neoangiogénese
► “Menor toxicidade sobre as células normais”
► O crescimento e proliferação do cancro colorretal metastático depende de duas vias de sinalização : VEGF e EGFR
► Desenvolvimento de terapêuticas biológicas para o tratamento do CCR metastizado que atuam a nível destas duas vias de sinalização
Mutações RAS, BRAF e PIK3CA?
► As mutações RAS (KRAS e NRAS) estão presentes numa elevada % de CCR.
► Quando presentes, não faz sentido associar atc monoclonais que vão inibir a via do EGFR.
► As mutações BRAF são menos frequentes e têm um impacto mais prognóstico do que preditivo da resposta ao tratamento.
► Já existem ensaios clínicos para desenvolver fármacos que tenham outras mutações como alvo.
Anticorpos Monoclonais - Anti-VEGFG e Anti-VEGFR?
► Este esquema representa as vias de sinalização que estão bloqueadas.
► A atuação do Bevacizumab vai inibir todo um processo que está envolvido na angiogénese - proliferação, migração das células endoteliais e permeabilidade vascular.
► A angiogénese é uma forma do tumor resistir a condições de hipóxia. As células tumorais vão conseguir sobreviver em condições mais adversas.
► Portanto, bloquear esta via ajuda a controlar as células cancerígenas e a sua proliferação descontrolada.
Angiogénese?
► No início da década de 70, Judah Folkman, mostrou que os tumores não podem crescer nem metas6zar sem “suplemento sanguíneo” para nutrição
► A angiogénese é um processo bem regulado, mediado por um grupo de fatores, tais como o VEGF e os seus recetores
► Os VEGFR são recetores tirosina-cinase localizados nas células endoteliais vasculares
VEGF?
► Maior via envolvida na angiogénese tumoral :
– aumenta a migração, permeabilidade e estimula a formação de novos vasos
– “normalização” da vasculatura do tumor que leva a maior penetração dos citostáticos
► Utilização de anti-angiogénicos > só em associação com a quimioterapia
Bevacizumab?
► Anticorpo monoclonal humanizado recombinante dirigido ao VEGF solúvel e impede a sua ligação aos seus recetores VEGFR-1 e VEGFR-2
► Tratamento em 1ª linha e 2ª linha do cancro colorretal metastizado associado às fluoropirimidinas em regimes de perfusão prolongados ou orais com ou sem oxaliplatino ou irinotecano
Bevacizumab - Efeitos Laterais?
► Hipertensão arterial; Proteinúria ; Hemorragia
► Efeitos trombo-embólicos arteriais
► Perfuração GI e fístulas
► Atraso na cicatrização de feridas
► Acidentes trombo-embólicos venosos ?
► Correlação entre a HTA e a resposta ao tratamento
► HTA – biomarcador da eficácia da inibição do VEGF?
Anticorpos Monoclonais Anti-EGFR?
► Entre Cetuximab e Panitumumab é um pouco indiferente, é mais por escolha do clínico
► RAS “wild-type”
– Esta avaliação do status do RAS deve ser feita em todos os doentes com CCR metastizado
► Cetuximab e Panitumumab
– 1ª linha e 2ª linha em associação com QT
– 3 ª linha em monoterapia (podem ser usados em monoterapia ao contrário do Bevacizumab)
– Efeitos laterais : Rash acneiforme; hipomagnesemia
. Correlação com a resposta ao tratamento?
Tratamento Tumores RAS ‘Wild-Type’?
► Estes podem fazer os anti-EGFR ou o Bevacizumab
► Todas as combinações podem ser utilizadas em primeira linha nos tumores RAS “wild-type”
– Processo de decisão dificil
– Fatores clínicos - (comorbilidades do doente)
– Preferência do doente
Tratamentos Subsequentes Após Progressão em 1° Linha?
► Anti-angiogénicos em 2ª linha : Aflibercept (+ FOLFIRI), Ramucirumab
► TAS-102 (trifluridina/tipiracilo): após QT baseada em fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano, agentes anti-VEGF e/ou agentes anti-EGFR
► Regorafenib (inibidor tirosina-cinase): aprovado no tratamento em 3 ª e 4 ª linha
Algoritmo Tratamento CCR IV?
► CCR metastizado -depende do doente e do objetivo para esse doente:
– se há potencial das metastases virem a ser ressecáveis, fazemos tx mais agressivo
– vs irressecáveis - doença mais difusa, tx com intenção paliativa para aumentar a sobrevivência e não tanto a taxa de resposta das lesões ao tx
– se há mutações do RAS vs não há
► Podemos ter várias combinações de QT com tx biológicos
Terapêuticas Imunológicas?
► O tumor adquire mecanismos de escape ao sistema imune.
► Ao bloquear estes recetores, permitimos que as células T possam atuar ao nível das células cancerígenas.
► Vão permitir que o sistema imune lute contra as células cancerígenas.
► No CCR os estudos não têm mostrado grande eficácia exceto numa situação específica.
► Pembrolizumab: anticorpo monoclonal humanizado que se liga ao receptor PD-1 e bloqueia a sua interação com os ligandos PD-L1 e PD-L2
► Potencia as respostas das células T
► Tratamento de doentes com cancro colorretal e MSI
► Doentes com elevada MSI, ou seja, com carga mutacional elevada são doentes com maior potencial de resposta a terapêuticas imunológicas
Seguimento?
► História e exame físico a cada 3 a 6 meses durante 3 anos, e a cada 6 a 12 meses no ano 4 e 5
► Durante estas consultas de acompanhamento pode determinar-se o CEA (+ CA 19.9)
► Colonoscopia após 1 ano e posteriormente a cada 3 a 5 anos (todo o cólon deve ser visualizado antes da cirurgia) - se não, fazem nos primeiros 6 meses após a cirurgia
► TC do tórax e abdomino-pélvica a cada 6 a 12 meses nos primeiros 3 anos
– no HSJ continuam a fazer depois anualmente, apesar de não constar nas recomendações
Heterogeneidade Tumoral?
► Nos doentes com metastização, temos subclones que foram selecionados comparativamente aos subclones do tumor primário
► Ao longo do processo terapêutico há de facto um processo seletivo de determinados subclones
► Biópsias líquidas permitiram estudar isto através da análise destas mutações no sangue e não por uma biópsia histológica.
► Podemos ter doentes que inicialmente eram RAS wild-type, e que com a pressão seletiva podem vir a tornar-se RAS mutados e vice-versa.
► Permitiu conhecer melhor a evolução deste processo mutacional no caso do CCR. Informação em tempo real sobre a biologia do tumor.
► Futuro: Personalizar a medicina. Detetar novos biomarcadores.
► Desenvolver novas opções terapêuticas: Poderá vir a ser uma forma de monitorizarmos a resposta à terapêutica.
Conclusões?
► Heterogeneidade tumoral do CCR
► “Medicina personalizada”
– terapêuticas biológicas permitiram aumentar a sobrevivência mas também a qualidade de vida
► Identificação de novos biomarcadores preditivos de resposta para desenvolver novas opções terapêuitcas
► Biópsias líquidas: fornecem informação em “tempo real” sobre a biologia tumoral e a monitorização da eficácia à terapêutica (embora isto ainda não esteja bem estabelecido mas é um objetivo futuro)
