HT11 - Mieloma e outras Discrasias Plasmocitárias (1) Flashcards
Discrasias de Plasmócitos?
➢ macroglobulinemia de waldestrom
➢ amiloidose
➢ mieloma múltiplo
Plasma Cell Dyscrasias?
➢ proliferação monoclonal de plasmócitos e de linfócitos B
➢ clonal proliferation of immunoglobulin-secreting differentiating B cells and plasma cells
Plasma Cell Development - Intro?
➢ Evolução da diferenciação da população B e a sua relação com as principais neoplasias B.
➢ Ex. plasmócitos e mieloma múltiplo: plasmócitos evidenciam-se numa fase mais tardia da diferenciação B, pós- centro germinativo.
O mieloma múltiplo resulta da transformação maligna dos plasmócitos no centro pós-germinativo.
Plasma Cell Development?
➢ A maturação das células B consiste num estágio precoce, independente do antigénio, e num estágio tardio, dependente do antigénio, culminando no final com o desenvolvimento do plasmócito.
➢ O desenvolvimento precoce é iniciado pelo rearranjo dos genes para as cadeias pesadas e leves - recombinação VDJ.
➢ A célula precursora B mais antiga mostra o rearranjo da cadeia pesada de imunoglobulina, seguido do rearranjo da cadeia leve.
➢ Quando ocorre um rearranjo bem sucedido da cadeia leve, a célula expressa a molécula de Ig completa na sua superfície que a identifica como uma cel B madura.
➢ As cels B maduras tipicamente expressam IgM ou IgD na superfície.
➢ Essa expressão é superficial, é crítica para a sobrevivência e maturação das cels B.
Plasma Cell Development? (2)
➢ A troca de classes envolve alteração da cadeia pesada que é expressa para produzir outras classes de anticorpos - IgA, IgE e IgG.
➢ Paralelamente, o fenótipo das céls B é estabelecido, sendo caraterístico nos plasmócitos a apresentação CD138+ e CD38+.
➢ O estadio tardio do desenvolvimento de linf B, dependente do atg, começa quando uma cel B naive reconhece o atg ligado à membrana.
➢ A hipermutação somática é o processo através do qual as cels introduzem mutações nos genes da região variável.
➢ Essas mut resultam em anticorpos que podem ter uma afinidade >/< pelo atg.
➢ Aqueles que produzem atcs de > afinidade persistem e tornam-se cels B de memória.
➢ Aqueles que falharem a produção de atc funcional neste estadio, sofrerão apoptose.
Ig’s Structure?
➢ As Igs são glicoproteínas compostas por uma ou mais unidades, cada uma com cadeias de polipeptídicas
➢ 2 cadeias pesadas idênticas e 2 cadeias leves idênticas
➢ Cada uma destas cadeias possui regiões variáveis e não variáveis
➢ As cadeias leves consistem em 1 domínio variável e 1 domínio constante
➢ As cadeias pesadas consistem num domínio variável e em 3 domínios constantes
Ig’s Function?
➢ As 5 classes primárias de Igs são IgA, IgD, IgE, IgG e IgM.
➢ Estas são distinguidas pelo tipo de cadeia pesada encontrada na molécula.
➢ As IgG têm carateristicamente cadeias gama, IgM tem miu, IgA tem alfa, IgE tem epsilon e IgD tem delta.
➢ As diferenças nos polipeptídeos destas Igs vão corresponder a diferentes funções, principalmente nos estadios de resposta imune.
➢ IgG está envolvida na resposta secundária e IgM na resposta primária, IgA na proteção de membranas pelo muco, IgE na proteção contra parasitas e IgD parece ter envolvimento na maturação inicial e uma função não totalmente esclarecida.
Multiple Myeloma - Epidemiology?
➢ It is responsible for 1% of cancers in general and 10-15% of hematologic, accounting for 20% of all deaths due to hematologic malignancies
➢ Incidence rises with age and is more prevalent at ≥65 years of age
➢ Embora seja cada vez mais frequente em doentes com menos de 40 anos.
➢ Incidence in African Americans is 2 times that of caucasian 5-year survival rate is about 37% (higher in younger patients)
➢ Em Portugal, os dados epidemiológicos são escassos relativamente ao MM.
➢ Prevê-se que a incidência anual por cada 100mil pessoas seja de 1.6-2.4
➢ Incidência superior nos homens.
Multiple Myeloma - Etiology?
➢ As causas de MM são desconhecidas mas existem alguns potenciais fatores de risco
➢ Environmental and occupational exposures
– radiation exposure of ≥0.5 Gy
– exposure to pesticides, solvents, infectious agents
– exposure to benzene and petroleum products
– exposure to hair dyes
➢ Genetic factors
– The increased risk was seen among relatives of MM(RR, 2.0;95%CI,1.4 to 2.8) and MGUS probands (RR, 3.3;95% CI, 2.1 to 4.8).
– The increased risk of MGUS in first-degree relatives of MGUS or MM patients implies shared environment and/or genetics.
Patobiologia?
➢ A patofisiologia do MM acenta num modelo de múltiplos HITs.
➢ Com base no sequenciamento da região variável da cadeia pesada da Ig dos plasmócitos monoclonais, sabe-se que os primeiros eventos oncogénicos no MM parecem ocorrer no centro germinativo, durante os processos de mudança de classe e hipermutação somática, propensos a mutações.
➢ Os eventos oncogénicos tardios ocorrem na MO, após o clone fundador já estar totalmente diferenciado em plasmócito.
Patobiologia? (2)
➢ Temos duas fases na evolução do MM.
➢ Uma fase inicial de estabelecimento da gamapatia monoclonal que pode ser de significado incerto durante muito tempo
➢ E uma segunda fase de progressão desta gamapatia monoclonal de significado incerto para um MM sintomático.
Primary Cytogenetic Alterations?
➢ Os eventos citogenéticos primários resultam da desregulação de oncogenes na sequência de translocações que envolvem o gene das imunoglobulinas IgH no locus 14q32.
➢ Em cada uma destas translocações há um parceiro oncogénico que vê as suas funções aumentadas.
➢ Estes oncogenes vão desempenhar multiplas funções no desenvolvimento e proliferação do clone plasmocitário monoclonal
➢ Os principais oncogenes desregulados nessas translocações são:
– ciclina D1 na t(11,14)
– fator de transcrição MAFB na t(14,20)
– fator de transcrição CMAF na t(14, 16)
– alterações nos recetores TK e em domínios nucleares proteicos MMSET e FGFR3
– t(4,14)
➢ A frequência destas translocações aumenta com a evolução da gamapatia.
PCL: Leucemia de Cels Plasmocitárias
Primary Cytogenetic Alterations? (2)
➢ Outras alterações primárias são as numéricas, principalmente trissomias dos cromossomas impares que vão promover crescimento e replicação do clone monoclonal.
➢ 10% das trissomias ocorrem simultaneamente com as translocações do gene IgH
Secundary Cytogenetic Alterations?
➢ Relativamente às alterações citogenéticas secundárias destacam-se as que envolvem o cromossoma 1
➢ CDKN2C - envolvido na progressão do ciclo celular
➢ Amplificação 1q21 com aumento de CKS1B (envolvido na progressão do ciclo celular) e PMSD4 (envolvido na resistência a fármacos).
Cytogenetic Alterations?
➢ As trissomias e qualquer uma das translocações associadas ao gene IgH estão associadas ao estabelecimento do clone - gamapatia monoclonal.
➢ As alterações citogenéticas que ocorrem mais frequentemente na progressão de MM indolente para MM sintomático como a del17p, amp 1q ou t(4,14) e alterações genéticas que ocorrem como progressão e associadas a MM de alto risco (LCP ou existência de doença extramedular) como del17p, t(14,16), t(14,20).
