HT7 - Neoplasias Mieloproliferativas (2)

Question 1

Neoplasias mieloproliferativas - BCR-ABL Negativas?

Answer 1

■ Policitemia Vera
■ Trombocitemia Essencial
■ Mielofibrose Primária

Question 2

Diferenciação?

Answer 2

■ A diferenciação em eritrócitos, megacariócitos e em granulócitos está fisiologicamente dependente da ligação de fatores de crescimento aos seus recetores:
– Eritrócitos: ligação da eritropoietina
– Megacariocitos: ligação da trombopoietina ao MPL
– Granulócitos: ligação do G-CSF ao recector

Question 3

JAK2?

Answer 3

■ Em condições fisiológicas, a transdução de sinal por estes recetores está dependente da ligação do ligando ao recetor.
■ Esta transdução de sinal está dependente de uma TK citoplasmática que se liga ao domínio intracitoplasmático do recetor dos fatores de crescimento.
■ Nas neoplasias mieloproliferativas BCR-ABL negativas há uma mutação pontual na JAK2 denominada V617F, que permite que haja transdução de sinal mesmo que não haja ligação do ligando ao recetor

Question 4

Neoplasias mieloproliferativas?

Answer 4

■ LMC → 100% BCR-ABL(+)
■ PV → ~95% JAK2V617F(+)
~5% JAK2 e12 mut(+)
■ TE → ~60% JAK2V617F(+)
15-25% CALR mut(+); ~5% MPLW515L/K(+)
■ MP → ~60% JAK2V617F(+)
25-35% CALR mut(+); ~5% MPLW515L/K(+)

Question 5

Mutações?

Answer 5

■ Várias mutações somáticas identificadas na MP e nas outras NMP bcr-abl negativas, a sua frequência e a relevância patogenética:
– Mut JAK2
– Mut CALR
– Mut MPL
– Outras mais raras mas com importantes implicações prognósticas

Question 6

Policitemia Vera?

Answer 6

■ Aumento da massa eritrocitária (hgb e hct ↑)
■ WBC e PLT frequentemente também ↑; ± esplenomegalia
■ Exclusão de causas secundárias de policitemia, congénitas ou adquiridas: hemoglobinopatias; hipoxemia crónica; tabagismo; produção de Epo ↑ por neoplasias…
■ Risco ↑ de fenómenos trombóticos e hemorrágicos
■ Tratamento: flebotomia, AAS, hidroxiureia

Question 7

Fluxograma para o diagnóstico das NMP bcr-abl negativas?

Answer 7

■ Identificação das lesões moleculares associadas a esta doença e que vieram facilitar muito o diagmóstico
■ Blood mutation screening
■ PM - Bone marrow biopsy with mutation screening and cytogenetics

Question 8

Policitemia Vera - Tratamento?

Answer 8

■ Atuar sobretudo no risco vascular, dividindo os doentes em baixo ou alto risco.
■ Controlar a doença com flebotomias, para manter ht < 45% + AAS baixa dose
■ Hx eventos vasculares ou idade >60 anos
– Tx citorredutora, sendo a 1ª linha habitualmente a hidroxiureia

Question 9

Principais eventos que causam mortalidade e morbilidade em doentes com PV?

Answer 9

■ Destacam-se os eventos trombóticos.
■ Uma % de doentes acaba por morrer por evolução da neoplasia para formas mais agressivas como leucemias agudas ou mielofibrose.

Question 10

Trombocitemia Essencial?

Answer 10

■ PLT>450x10^9/L
■ Exclusão de causas secundárias de trombocitose: ferropenia, neoplasias, doenças inflamatórias, outros SMP
■ Risco ↑ de fenómenos trombóticos e hemorrágicos
■ Tratamento: AAS, hidroxiureia, IFN-α

■ O objetivo é redução do risco vascular!

Question 11

Trombocitemia Essencial - Tratamento?

Answer 11

■ A estratificação do risco vascular tem em consideração: a hx de trombose, a idade (cut-off nos 60 Anos) e a presença/ausência de mut JAK2 e presença de outros FR CV
■ Em doentes intolerantes ou refratários à hidroxiureia, uma alternativa é o IFN - droga mais tóxica e por vezes até toxicidade grave, mas tem a vantagem de poder intervir sobre a hx natural do clone neoplásica, numa % pequena de doentes consegue diminuir o tamanho do clone neoplásico.

Question 12

Critérios da OMS para dx de PV e de TE?

Answer 12

As mielofibroses podem ser uma evolução negativa das NMP mais benignas (a PV e a TE)

Question 13

Mielofibrose Primária?

Answer 13

■ Mais raro que os outros SMP
■ Anemia. SP leucoeritroblástico: anisopoiquilocitose e dacriócitos, percursores eritrocitários nucleados; percursores granulocitários; plaquetas gigantes e fragmentos de megacariócitos
■ Esplenomegalia ± hepatomegalia
■ Sintomas sistémicos (“sintomas B”)
■ Fibrose medular na biópsia óssea – os fibroblastos e células do estroma não são clonais
■ Tratamento: suporte, transplante alogénico

Question 14

Mielofibrose Primária (2)?

Answer 14

1■ quadro morfológico caraterístico; mas não é exclusivo da MFP, pode acontecer em qualquer situação em que o espaço medular esteja preenchido por tecido fibrótico como na MFP ou por outro processo extrahematológico como por ex. metástases de um carcinoma.
2■ variação no tamanho e na forma dos eritrócitos
3■ eritrócitos em forma de lágrima
4■ não fazem parte do clone neoplásico, são reativas a fatores parácrinos produzidos pelo clone neoplásica
5■ de acordo com a gravidade que é muito variável; em muitos casos está limitado ao tratamento sintomático de suporte. em casos graves pode correr-se o risco de fazer um transplante de CEH.

Question 15

Critérios da OMS para o dx de MFP?

Answer 15

Distinguir mielofibroses primárias que já sejam claramente fibróticas das que estão numa fase mais inicial, denominada préfibrótica.

Question 16

MFP Prognóstico?

Answer 16

■ A MFP é uma doença muito heterogénea.
■ Importante ter modelos prognósticos para se avaliar o risco e a necessidade de medidas mais agressivas como transplante de CEH.
■ Estratificação do risco é feita com base em variáveis clínicas e na caraterização de lesões moleculares adicionais.
■ Em alguns casos conferem mau prognóstico, com sobrevida mediana muito curta.

Question 17

MFP - Tratamento?

Answer 17

■ Mutio baixo risco - Vigilância
■ Risco Intermédio - Tx Sintomático
■ Risco muito elevado - Quando possível ponderar transplante de CEH alogénico

Question 18

Foco?

Answer 18

■ Na TE e PV o grande foco é a redução do risco vascular, mas estas doenças têm também um risco (embora menor) de evolução para formas mais graves de neoplasia, seja transformação leucémica ou evolução para mielofibrose.
■ A citorredução com hidroxiureia não intervém na hx natural do clone neoplásico, só diminui o risco vascular.
■ Com o IFN temos a possibilidade de numa minoria destes doentes intervir sobre a hx natural do clone neoplásico mas isso é à custa de uma elevada toxicidade, que foi sendo diminuída com a introdução de formas peguiladas de IFN.