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Como se define o complemento?

Componente normal do plasma que potencia a fagocitose e destruição de bactérias não resistentes ao calor, e complementa a atividade antibacteriana dos anticorpos.

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Quais são as vias de ativação do complemento?

Via clássica, via alternativa e via das lectinas.
As três vias culminam numa via final comum: MAC (Membrane Attack Complex)

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Em que consiste a ativação do complemento?

Recrutamento de células inflamatórias e imunocompetentes (C3a, C4a e C5a - anafilotoxinas);
Opsonização de patogénios (C3b e C4b - opsoninas);
Morte de patogénios (C5b a C9 - MAC).

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Quais os elementos característicos de cada via de ativação?

Via clássica: C1q, C1r, C1s, C4, C2;
Via das lectinas: MBL/ficolina, MASP-1 e MASP-2, C4 e C2;
Via alternativa: Fator B, Fator D, C3

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Como funciona a nomenclatura do complemento?

"a": fragmento menor
"b": fragmento maior
Ex: C5 é clivado por C5 convertase, originando C5a e C5b.
[Exceção: C2 é ao contrário!!]

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Como é que a via clássica funciona?

1.- É ativada por C1. C1q vai ligar-se ao complexo antigénio-anticorpo e induzir uma alteração conformacional em C1r, ativando esta molécula. C1r ativo vai ativar o segundo C1r e as duas moléculas de C1s.
2.- C1s vai clivar C4 em C4b e C4a. C4b vai ligar-se à membrana e a C2, expondo C2 à ação de C1s. C1s vai então clivar C2 (C2a + C2b). Assim, forma-se a C3 convertase: C4b2a.
3.- C3 convertase hidroliza moléculas de C3 - C3a (anafilotoxina) e C3b (opsonina). Algumas moléculas de C3b juntam-se à C3 convertase para formar a C5 convertase: C4b2a3b.
4.- C3b da C5 convertase liga-se a C5, permitindo que este seja clivado em C5a e C5b [1ª posição da via final comum].

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Como é que a via das lectinas funciona?

[Muito semelhante a via clássica]
As lectinas são proteases semelhantes a C1q, mas que são ativadas por manose e alguns elementos açucarados.
Assim, reconhecem carbohidratos da superfície de microorganismos, e depois associam-se a MASP-1 e MASP-2 (proteases de serina), e vão, tal como C1s ativado, clivar C2 e C4.

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Como é que a via alternativa funciona?

Não há nenhuma estrutura tipo C1 - Reconhecimento mais direto.
1.- C3 hidroliza espontaneamente (C3H2O).
2.- Fator B funciona como protease - C3H2O passa a C3(H2O)B.
3.- Fator D cliva C3(H2O)B - passa a C3(H2O)Bb e C3(H2O)Ba.
4.- Forma-se C3 convertase de fase fluida: C3(H2O)Bb.
5.- C3 convertase de fase fluida cliva C3 perto da membrana, formando C3a e C3b.
6.- C3b sofre ação de Fator B - C3bB.
7.- C3bB clivado por Fator D - C3bBa + C3bBb (C3 convertase membranar).
8.- C3 convertase é estabilizada poor fator P (properdin - exclusivo da via alternativa).
9.- C3 convertase cliva C3 em C3a e C3b.
10.- C3b junta-se a C3 convertase para formar a C5 convertase - C3bBbC3b.
11.- C5 convertase cliva C5 em C5a e C5b (via final comum).

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Como se forma o MAC (Membrane Attack Complex)?

1.- C5b junta-se a C6 e C7.
2.- C5b67 une-se à membrana através de C7.
3.- C8 une-se ao complexo e insere-se na membrana.
4.- Moléculas de C9 ligam-se ao complexo e polimerizam.
5.- 10-16 moléculas de C9 unem-se e formam um poro na membrana.
Este poro permite a entrada de fluido na célula e consequente lise celular.

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Há bactérias resistentes à ação do MAC?

Sim. As bactérias do género Neisseria são resistentes à ação do MAC e, neste caso, o complemento atua apenas como opsonina.

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Como é que as anafilotoxinas levam ao recrutamento celular?

ANAFILOTOXINAS: C3a, C4a, C5a.
- Ativam adesão e quimiotaxia (atraem neutrófilos e monócitos);
- Ativam macrófagos;
- Ativam mastócitos - produção de quimiocinas e aminas vasoativas (aumento da permeabilidade vascular e contração do músculo liso).

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Quais são os mecanismos reguladores do complemento?

C1-INH (inibidor C1) - dissociação de C1q e C1r+C1s => VIA CLÁSSICA + VIA LECTINAS.
DAF (CD55) - acelera dissociação das C3 conversasse => TODAS AS VIAS.
C4BP - bloqueia formação, ou acelera dissociação de C4b2a (C3 convertase) => VIA CLÁSSICA + LECTINAS.
Fator I - cliva C4b e C3b => TODAS AS VIAS.
Proteína S (vitronectina) -previne inserção de C5b67 na membrana => TODAS AS VIAS (MAC).
Protectina (CD59) e HRF - impede ligação de C9 ao complexo, inibe formação de MAC => TODAS AS VIAS (MAC).
Carboxipeptidase N, B e R - inativa anafilotoxinas clivadas (C3a, C4a e C5a) => TODAS AS VIAS.

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Quais são os possíveis mecanismos de evasão do complemento?

1.- Anular factores do complemento.
2.- Mimetizar reguladores do complemento.

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A que estão associadas as deficiências da via clássica do complemento?

- Deficiências em C1 q,r,s, C4 e C2.
Maior propensão para infeções e doença.
Há deposição de imunocomplexos (Lupus Eritematoso Sistémico).
- Dosear: C1q (só é possível dosear este), C2 e C4.

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A que estão associadas deficiências da via das lectinas?

Infecção por pneumococcus, influenza. Infeções recorrentes - otites, amigdalite, pneumonias.
- Dosear: lectinas + Fator B, D, properdina e C3.

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A que estão associadas deficiências da via alternativa?

- Fator B, D, properdina e C3.
Diminuição da capacidade de opsonização e consequente aumento da propensão para infecção, em especial por bactérias encapsuladas.

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Como se apresenta uma deficiência de C3?

Opsonização deficiente;
Quimiotaxia deficiente;
Diminuição da atividade bactericida (há menor formação de MAC).
-> Associam-se a infeções recorrentes por bactérias encapsuladas, e têm 79% de probabilidade de se desenvolverem com deposição de imunocomplexos.

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Como se apresenta uma deficiência de MAC?

Risco aumentado de infecção, especialmente com N. meningitis.
---> [Menor morbilidade e mortalidade que deficiências de C3.]

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O que avalia o CH50, o CH100 e o AH50?

CH50 - capacidade funcional de 50% do complemento.
CH100 - avalia toda a cascata (em especial a via clássica).
AH50 - avalia via alternativa.

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Como se alteram estes parâmetros (CH50, CH100, AH50, etc.) nas deficiências de certos elementos do complemento?

º Def. C1q - CH50 perto de 0
º Def. C1 r/s - CH50 perto de 0
º Def. C4 - CH50 perto de 0
º Def. C2 (+ frequente) - CH50 perto de 0
º Def. C3 (+ grave) - CH50 perto de 0
º Def. Fator D - AH50 perto de 0
º Def. Fator B - AH50 perto de 0
º Def. Properdina - AH50 diminuído
º Def. MBL - CH50 normal
º Def. C5 a C8 - CH50 perto de 0
º Def. C9 - CH50 diminuído
º Def. Fator I - C3 diminuído
º Def. Fator H - C3 diminuído
º Def. C1INH - C1 com número e função normal
º Def. CD55 e CD59 - citometria de fluxo
º Def. CR3/CR4 - citometria de fluxo

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Como se caracterizam as deficiências do complemento?

Podem ter início em qualquer idade;
Maioria são autonómicas recessivas;
Deficiência dos componentes iniciais - doença autoimune e infeções;
Deficiência dos componentes finais - infeções recorrentes a Neisseria (meningite), vasculite;
Deficiência de C3 (+ grave) - doença autoimune, infecções recorrentes e septicemia.

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Quais as proteínas envolvidas nas deficiências do complemento?

Proteínas de fase fluida:
- C1INH = Angioedema hereditário;
- C4BP = doença autoimune;
- Fator I e Fator H = infeções piogénicas recorrentes;
Proteínas ligadas a células:
- CR1 e CR3 = Infeções piogénicas recorrentes;
- CD59/DAF/HRF = Hemoglobinúria paroxística noturna.

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Lúpus Clássico

- Doença autoimune, com deposição de complexos imunes, e produção de autoanticorpos (antiDNA e antinucleares).
- Manifestações:
º Renais;
º Microvasos da pele = fenómeno de Raynaud e butterfly rash;
º Articulações.

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Como podemos ver se o lúpus está em fase ativa?

- Toma de glicocorticoides e imunosupressores;
- Doseamento de C1, C2, C3 e C4;
º Se valores ok = doença controlada;
º Se valores diminuídos = doença ativa (gasta complemento).

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Fenómeno de Raynaud

- Acontece por deposição de complexos imunes nos vasos = lúmen diminui = vasoconstrição
1.- dedos brancos (vasoconstrição);
2.- dedos azuis (vasodilatação compensatória) + dor;
3.- dedos encarnados (débito volta ao normal).
- Tratamento = bloqueadores dos canais de cálcio

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Lúpus Subagudo Cutâneo

- Défice de C2 e C4.
- Diagnóstico = biópsia, que, se for compatível com doença, deve ser seguida do doseamento de C2 e C4 (diminuição destes confirma diagnóstico).

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Quadro clínico de sinusopatia grave + infecção na ponta dos dedos
Possível diagnóstico?

- Défice C3 (79% com deposição imunocomplexos).
- Bactéria encapsulada?

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Quadro clínico de sépsis a meningococcus
Possível diagnóstico?

Défice de C5 - C8
[MAC] [C9 é menos grave]

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Angioedema recorrente

!! Causa + comum de angioedema no adulto é a TERAPÊUTICA (fármacos como anti-HT, ACO, AINEs). !!
- Défice de C1INH (alfa-2globulina, família das serpinas, produzida por hepatócitos).
º Alfa-2 globulina, da família das serpinas.
º Produzida maioritariamente por hepatócitos, mas também por fibroblastos, monócitos, megacariócitos e células placentares.
º C1INH é regulado por androgénios, IFN-alfa e IL-6 (aumenta C1INH).
- Pode ser hereditário ou adquirido.
- Diagnóstico laboratorial = CH100, C3, C4, C1q, C1INH (doseamento e função)

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Angioedema hereditário (AEH)

- Autossómica dominante (cromossoma 11);
- Defeito mais frequente no sistema do complemento;
- Classicamente: Pele em 75%, aparelho GI em 52%, sintomas respiratórios em 36%, mas pode afetar qualquer órgão;
- Mortalidade: 30%, por falta de diagnóstico ou tratamento errado (edema da glote, choque hipovolémico);
- Crise habitual dura 2 a 5 dias, com resolução espontânea;
- Traumatismo, em particular nas mucosas, é o fator precipitante;
- Ausência de história familiar NÃO deve excluir diagnóstico;
- Rastreio: redução da fração C4;
- 3 tipos de AEH:
º Tipo 1 - mais frequente, défice quantitativo;
º Tipo 2 - défice qualitativo (funcional) [tem C1 em quantidade normal ou aumentado, como tentativa de compensação];
º Tipo 3 - ligado ao cromossoma X, só acontece em mulheres, relacionado com estrogénios e período menstrual;
- Valores de C1q inalterados, C4 diminuído.