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Flashcards in Imunodeficiências Primárias Deck (50):
1

O que são imunodeficiências primárias?

Grupo heterogéneo de doenças raras;
Afectam várias componentes do sistema imune;
Incidência superior nas crianças (1:600 vs. 1:200);
Podem afetar:
- Imunidade Celular;
- Imunidade Humoral (+ comum);
- Complemento;
- Granulócitos;
- Imunidade Inata

2

Causas de imunodeficiências adquiridas

Défice nutricional (causa + comum):
- Proteico,
- Vitaminas ou minerais
Infeções (imunodeficiência transitória):
- HIV,
- EBV
Perda proteica:
- GI;
- Renal (síndrome nefrótico);
- Pele (queimaduras)
Neoplasias;
Doenças autoimunes;
Fármacos (quimioterapia, radioterapia, corticoterapia sistémica, de longo prazo)

3

Causas de imunodeficiências

Alterações genéticas:
- AR;
- AD;
- Ligada ao X;
- Deleções / rearranjos;
Deficiências na embriogénese:
- Síndrome de DiGeorge;
- Asplenia
Défices bioquímicos ou metabólicos (défice de maturação):
- Deficiência de adenosina deaminase;
- Deficiência de glicoproteínas de membrana
Doenças autoimunes

4

Tipos de imunodeficiências

Combinadas;
Autoinflamatórias;
Inatas;
Fagócitos;
Humorais;
Complemento;
Bem definidas (síndromes);
Imunodesregulação

5

Qual a vantagem da identificação do tipo de imunodeficiência?

Tratamento precoce

6

Qual a IDP mais comum?

Défice de IgA (é a Ig mais abundante)

7

Agente / infeção consoante o défice imunitário

Células B:
- Bactérias capsuladas;
Células T:
- Vírus, fungos, bactérias piogénicas;
Fagócitos:
- Infeções cutâneas por Staphylococcus e Klebsiella;
Complemento:
- Infeções sistémicas, meningites por Neisseria

8

SCID

Severe Combined Immuno Deficiency:
1.- Manifestações clínicas em idade precoce (primeiros 6 meses de vida);
2.- Infeções recorrentes / graves / complicadas => contacto com fungos e bactérias dá doença (alteração das cél. B e T);
3.- Sinais de doença enxerto vs. hospedeiro (GvHD)
Defeito significativo da função celular e humoral
Infeções por agentes oportunistas
Vários defeitos responsáveis:
- Defeitos na via de salvage da purina;
- Defeitos dos recetores das citoquinas;
- Defeitos na ativação das células T:
º Defeitos no complexo TCR/CD3;
º SCID por défice Jak3;
º SCId por défice ZAP-70;
- Défice de citoquinas;
- Síndrome de Omenn

9

Quanto mais precoce o bloqueio na maturação...

Maior a gravidade da doença

10

Deficiência ADA

Ausência de células B, T e NK.
Mais precoce na via de maturação

11

Deficiência Rag 1 / Rag 2

Ausência de células B, T e presença de células NK.
Descamação e esplenomegália grave

12

Síndrome de Omenn

Mutação das RAG;
Alteração das células T clonais, níveis baixos de células B e células NK normais.
Clínca:
- Descamação da pele;
- Diarreia crónica;
- Eritrodermia;
- Hepatoesplenomegália;
- Leucocitose;
- Linfadenopatia [tentativa de compensação];
- Infeções bacterianas persistentes;
º Sintomas semelhantes a GvHD [graft versus host disease];
º Linfócitos T com afinidade variável para autoAg

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Apresentação típica das SCID

Criança entre 2 e 6 meses;
Baixo peso;
Diarreia persistente;
Infeções respiratórias recorrentes;
Alterações laboratoriais:
- Linfopenia => NÃO excluir se leucócitos estiverem no limite inferior do normal (pode haver tentativa de compensação com eosinófilos);
- Frequentemente trombocitose ou eosinofilia (tentativa de compensação);
- Imunoglobulinas diminuidas ou inexistentes;
- Alterações da fenotipagem linfocítica

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Outros achados clínicos nas SCID

1.- Infeções por microorganismos de baixa virulência => OPORTUNISTAS:
- Fungos: Candida albicans;
- Vírus: CMV, EBV, VZV, enterovirus;
- Protozoários: Pneumocystis jirovecii;
- Micobactérias atípicas
2.- Atraso do crescimento (muitas vezes fatal na infância)
3.- Infeções graves/fatais
4.- Doença enxerto vs hospedeiro
5.- Aumento da incidência/suscetibilidade a neoplasias (desregulação das Treg)

15

Contraindicação absoluta nas SCID

Vacinas vivas (ex: BCG)

16

Transfusões nos doentes com SCID

O sangue administrado deve ser IRRADIADO (exposto a radiação gamma, que elimina células nucleadas)
A transfusão sanguínea é uma transfusão de hemácias, mas há também alguns leucócitos que acabam por ser transfundidos.
Num doente com SCID, estas células T vai invadir o organismo do hospedeiro e provocar lesões citolíticas => graft versus host disease (GvHD)
Para além disto, é preciso assegurar que o dador é CMV negativo, caso contrário, pode originar uma sépsis fulminante no hospedeiro

17

Avaliação da imunidade celular

Quantitativamente: imunofenotipagem sangue periférico, citometria de fluxo;
Qualitativamente: testes citotoxicidade, testes de proliferação com PMA, Candida e tuberculina

18

Avaliação funcional da imunidade celular in vitro

Expressão de moléculas de ativação (mitogénios e Ag)
Produção de citocinas
Expressão de recetores membranares
Citotoxicidade
Apoptose
Estudo TCR
Doseamentos enzimáticos
Tipagem HLA
Estudo do cariótipo

19

CVID

Common variable immunodeficiency disease
- Diminuição de duas ou mais classes de Igs séricas
- Grupo heterogéneo de doenças, com comprometimento da imunidade celular e humoral
- Hipogamaglobulinémia
- Início na 2ª ou 3ª década de vida
- Infeções bacterianas recorrentes ORL e pulmonares
- Resposta de Acs normal
- Doença GI crónica => hiperplasia nodular linfoide
- Tratamento obrigatório com gamaglobulina (ev ou subcutânea)
- Aumento da incidência de doenças autoimunes e neoplasias

20

BTK

Tirosina das células B, importante para a sua replicação
Uma deficiência de BTK implica uma imunodeficiência primária

21

Deficiências linfócitos B

Défice isolado IgA
Défice de subclasses de IgG
CVID
Hipogamaglobulinémia transitória da infância
Agamaglobulinémia ou síndrome de Bruton
Síndrome hiperIgM

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Manifestações clínicas das deficiências linfócitos B

- Início tardio dos sintomas (mais de 7 ou 9 meses);
- Infeções recorrentes por microorganismos encapsulados;
- Infeções ORL e pulmonares;
- Pouca interferência no crescimento;
- Sobrevivência até à idade adulta com terapêutica;
- Tecido linfoide:
a) Hipoplasia - agamaglobulinémia ligada ao X
b) Hiperplasia e/ou hepatoesplenomegalia (CVID, como compensação);
- Aumento da incidência de patologia alérgica, autoimune e doença linfoproliferativa

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Deficiência isolada de IgA

Mais comum;
Variabilidade clínica:
- Maioria são assintomáticos
- Associado a défices de subclasses de IgG (quadros + graves)
- Infeções respiratórias
- GI - gíardiase
- Hiperplasia linfoide, colite ulcerosa
- Doenças AI
Fortemente associada a atopia
Maioria têm ausência de IgA sérica e secretória
- Há um grupo que tem IgA sérica mas não tem secretória, que está associado a melhor prognóstico

24

IgA sérica e IgA secretória

IgA sérica - no soro
IgA secretória - obtida através de zaragatoa na cavidade oral

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Hipogamaglobulinémia transitória da infância

Redução transitória de IgG, fisiológica, aos 5-6 meses
Infeções respiratórias recorrentes
Recupera aos 18-24 meses
IVIG, antibioterapia contínua
IgA, IgM e linfócitos B normais
Etiologia desconhecida

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ID ligada ao X com hiper IgM

º Ligada ao X => alteração no CD40-L do linfócito T
º Infeções piogénicas recorrentes no 1º/2º ano de vida
º Hipertrofia marcada do tecido linfoide (compensação)
º Alterações autoimunes
- Trombocitopenia, anemia hemolítica, artrite, colangite esclerosante
º Aumento do risco de neoplasias abdominais
- Aumento da alfafetoproteína aumenta risco de hepatocarcinoma
º Identificada com eletroforese de proteínas (não existe região gamma)
º Terapêutica com IGIV
º Laboratorialmente:
- Aumento IgM
- Diminuição IgG e IgA
- Ig dos linfócitos B circulantes é IgM (não há class switch)

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Como avaliar a imunidade celular na deficiência de anticorpos?

Quantitativamente:
- Doseamento IgG, IgA, IgM, IgE
- Subclasses de IgG
Qualitativamente:
- Serologias vacinais Ag proteicos (difteria, tétano)
- Serologias vacinais Ag polissacáridos (pneumococcus)

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Diagnóstico de deficiências linfócitos B

Testes de screening:
- Doseamento de Ig séricas e subclasses de IgG (quando há défice de IgA)
- Ac específicos: difteria, tétano, pneumococcus e streptococcus
Testes avançados:
- Produção in vitro de Ig
- Regulação da síntese de Ig
- Interações CD40/CD40-L

29

Terapêutica de deficiências linfócitos B

Medidas de suporte;
Gamaglobulina IV (nas crianças dá-se com bomba subcutânea)

30

Défices na fagocitose

Incapacidade de gerar fagócitos, incapacidade em realizar quimiotaxia ou alteração do burst oxidativo.
- Neutropenias congénitas;
- LAD I ou II (leucocyte adhesion deficiency);
- Doença granulomatosa crónica;

31

Neutropenia cíclica

Causa desconhecida;
Diminuição global de neutrófilos, que, perante uma infeção, leva a uma neutropenia mais acentuada

32

Tipos de défices na fagocitose

Défices de número:
- Neutropenia cíclica;
- Síndrome de Kostmann;
- WHIM;
Défices de enzimas:
- Doença granulomatosa crónica;
- Deficiência de G6PD;
- Deficiência de mieloperoxidase;
- Deficiência da via do glutatião;
Défices da capacidade de ligação:
- Síndrome de Papillon-Lefévre
- Deficiência de beta2actina;
- Periodontite localizada juvenil;
- Deficiência de grânulos específica;
- Síndrome de Shwachman-Diamond
Deficiência do eixo IL-12/IFNalfa (não há comunicação entre cél. T e macrófago)

33

Manifestações clínicas de défices na fagocitose

Início precoce dos sintomas;
Abcessos frequentes e granulomas mucocutâneos;
Infeções recorrentes por microorganismos de baixa virulência;
Defeitos da cicatrização de feridas;
Atraso na queda do cordão umbilical:
- Pode ser por défice de fagocitose ou da coagulação;
- Normalmente cai na 6ª semana de vida

34

LAD 1

Deficiência da fagocitose;
Úlceras cutâneas sem pús;
Hemograma com leucocitose (compensação)

35

Doença granulomatosa crónica

Deficiência do burst oxidativo;
Granulomas e infeções piogénicas

36

Como avaliar fagócitos?

Hemograma;
Estudo das células fagocíticas:
- Quantificação e observação morfológica;
- Leucogramas seriados e durante intercorrências infeciosas;
- Doseamento de IgE total (despiste síndrome de Job), G6PD e mieloperoxidase
Estudo da fagocitose:
- Estudo da capacidade fagocítica;
- Estudo da quimiotaxia;
Burst oxidativo:
- Estudo da capacidade oxidativa (dihidrorodamina)
- Estudo da expressão de moléculas de adesão

37

Síndrome de Job

Síndrome hiper IgE, autossómica dominante
Associada a alterações da fagocitose
Tríade clínica:
1.- Aumento IgE;
2.- Abcessos cutâneos recorrentes por Staphylococcus;
3.- Pneumonia recorrente com formação de pneumatocelos

38

Síndrome de DiGeorge

Alteração do 3º arco braquial;
Aplasia/hipoplasia do timo (ausência de células T) e das paratiroides;
Hipocalcemia;
Infeções recorrentes;
Fácies dismórfico;
Malformações cardíacas;
Atraso grave do crescimento;
Incidência de neoplasias e doenças autoimunes;
GvHD;

39

Fácies dismórfico de DiGeorge

Micrognatia;
Hipertelorismo;
Prega do epicanto antimongoloide;
Baixa implantação com rotação posterior dos pavilhões auriculares;
Boca pequena;
Úvula bífida, palato alto e arqueado

40

Hipoplasia cartilagem-cabelo

Nanismo com membros pequenos;
Displasia esquelética;
Cabelo fino e esparso;
Aumento da suscetibilidade a infeções virais;
Deficiência de linfócitos T:
- Com ou sem alterações cél. B;
- Neutropenia;
- Anemia megaloblástica resistente à vitamina B12 (pode ser único sinal)
Doença autossómica recessiva

41

Síndrome de Wiskott Aldrich

Síndrome ligado ao X;
Tríade clássica:
- Eczema;
- Trombocitopenia;
- Infeções piogénicas recorrentes;
Diminuição da resposta de Ac a Ag polissacáridos;
Diminuição da função do linfócito T;
Aumento de doenças autoimunes e neoplasias

42

Candídiase mucocutânea crónica

Associada a alterações esofágicas
Infeção crónica/recorrente a Candisa spp
Com ou sem endocrinopatia AI:
- Hipoparatiroidismo;
- Doença de Addison;
- Hipotiroidismo;
- Diabetes;
- Anemia perniciosa;
Testes de hipersensibilidade retardada negativos para Ag de Candida (apesar da infeção crónica);
Imunidade T (e B) intacta na maioria dos Ag

43

1ª hipótese de diagnóstico perante candidíase mucocutânea

HIV

44

Clínica do síndrome de Job

Fácies dismórifco:
- Pirâmida nasal de base alargada;
- Assimetria;
- Progantismo;
- Facies grosseira;
- Desvios da linha média;
- Palato elevado
Eczema grave;
Pneumonia de repetição;
Pneumatocelos;
Candidiase mucocutânea;
Hiperextensibilidade;
Retenção da dentição (continuam com dentes de leite);
Fraturas patológicas;
Eosinofilia;
IgE muito elevados;
Diminuição Th17

45

Ataxia-telangiectasia

Doença sistémica autossómica recessiva
- Ataxia cerebelosa progressiva;
- Telangiectasia oculocutânea;
- ID combinada progressiva;
Início variável;
Alterações endocrinológicas

46

ALPS

Linfadenopatia, esplenomegalia, anemia hemolítica autoimune e/ou trombocitopenia;
Alto risco para linfomas

47

IPEX

Enterite, dermatite, endocrinopatia autoimune;
Mutação no FOXP3

48

APECED

Insuficiência da suprarenal, hipotiroidismo, candidíase mucocutânea crónica;
Mutação no AIRE

49

NEMO

Défice na via IL-12/IFNalfa
Infeções invasivas graves - Mycobacteria e Salmonella
Espefícico: dentes em serrilha

50

Warning signs para IDP em Portugal

8 otites/ano;
2 ou + sinusites/ano;
2 pneumonias;
2 antibióticos;
Ausência de seroconversão em vírus;
Infeções de repetição;
Crianças com bronquiectasias;