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Flashcards in Imunologia da Gravidez Deck (69)
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1

O que permite a sobrevivência do feto?

A tolerância materna ao enxerto fetal
Não se conhece a razão pela qual o feto não é rejeitado, apesar de expressar antigénios de histocompatibilidade paternos

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Paradoxo Imunológico da Gravidez

3 hipóteses que em conjunto permitiriam a proteção imunológica do feto:
- Separação anatómica;
- Imaturidade antigénica fetal;
- Inércia imunológica materna;

3

Adaptação da resposta imune materna

Feito pelo ambiente hormonal da grávida;
- Alterações na tolerância => inferitilidade e patologias reprodutivas;
- 80% das falências inexplicadas têm substrato imunológico;
- Desequilíbrio imunológico contribuiu para pré eclâmpsia;

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SI inato

Fase inflamatória inicial;
- Baseado no reconhecimento do agente agressor pelos macrófagos, neutrófilos, células NK e secreção de citocinas => lesam diretamente as trompas ou a placenta, levando à morte do embrião/feto;

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Mecanismos de imunotolerância materno fetal

O "maestro" é o sistema endócrino;
1.- Iniciados pelo trofoblasto;
2.- Resposta imune inata materna;
3.- Resposta imune adaptativa materna;

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Mecanismos de imunotolerância materno fetal iniciados pelo trofoblasto

Imunosupressão por sinalização parácrina:
- Secreção IDO;
- Secreção VIP;
- Secreção HLA-G solúvel;
Interações célula-célula:
- Expressão FasL;
Indução de tolerância materna:
- Descamação do trofoblasto;
- Microquimerismo fetal;
Evasão imune:
- Ausência de MHC II superfície;
- Ausência de HLA-A e HLA-B;
- Expressão de HLA-C, HLA-E e HLA-G

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Taxa de transmissão vertical HIV

Praticamente nula => não passa placenta

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Resposta imune inata materna

Células NK:
- Angiogénese decidual;
- Remodeling artérias espirais;
Células dendríticas:
- Perfil Th2;
- Preparação do útero para implantação;
- Early antigen presentation a células T e Treg;
- Mediadores de comunicação do trofoblasto com Treg;
Mastócitos:
- Angiogénese;
- Remodeling artérias espirais;
- Apoiam a implantação e crescimento fetal;
Macrófagos:
- Proteção do feto;
- Promoção da invasão do trofoblasto;
- Remodeling artérias espirais;
- Contribuem para parto;
Neutrófilos:
- Angiogénese;

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Esteróides na resposta imune inata materna

Alteram função dos macrófagos => regulação de recetores de superfície

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Mecanismo de ação dos macrófagos para promover tolerância materno fetal

- Por ação das Treg e NK, há aumento de IDO (dentro dos macrófagos), que diminui o triptofano e inibe as células T efetoras, estimulando as Treg => AMBIENTE DE TOLERÂNCIA

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Células NK

70% das células leucocitárias da placenta;
Dois tipos: uNK e pNK

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pNK

Células NK do sangue periférico;
Além da sua função primária de destruir células infetadas por vírus ou células transformadas, participam nas respostas adaptativas do SI através da produção de citocinas ou por interações diretas;
São reguladas pelas hormonas e sofrem alterações na gravidez (nº, fenótipo e atividade);

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uNK

Células NK uterinas;
70% das células leucocitárias da placenta;
- Regulam remodeling dos vasos uterinos maternos;
- Produção de fatores angiogénicos (VEGF) importantes na formação de artérias espiraladas;
Origem desconhecida (migração do sangue periférico ou diferenciação a partir de progenitores);
Parecem ser especificamente inibidas => talvez pelo HLA-G solúvel produzido pela placenta;

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O que acontece se o processo de imunotolerância não resultar?

REJEIÇÃO DO EMBRIÃO:
- Se for precoce => perdas gestacionais recorrentes;
- Se for mais tardia => parto pré termo ou pré eclâmpsia (se for antes das 28 semanas, temos de terminar gravidez)

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Imunidade adaptativa durante a gravidez

Células B:
- Proteção fetal contra Acs simétricos maternos;
- Defesa contra sinais de perigo na interface materno fetal;
Células Breg (pouca qtd):
- Tolerância imune materno fetal (IL-10);
- Proteção contra efeitos adversos do stress inflamatório;
- Bloqueio das respostas imunes Th1;
Células T:
- Proteção da placenta contra rejeição;
- Facilitação da implantação embrionária;
Células Treg:
- Favorece implantação;
- Tolerância precoce aos Ags paternos expressos pelo feto

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Balanço Th1/Th2

º Th1 => citocinas pró inflamatórias, envolvidas na imunidade celular;
º Th2 => citocinas anti inflamatórias, envolvidas na imunidade humoral;
Este balanço é afetado por fatores hormais:
- Linfócitos do SP materno têm recetores para progesterona, produzindo PIBF, que atua nos linfócitos;
- PIBF altera padrão de secreção de citocinas e desvia balanço para dominância Th2;
Na gravidez:
1.- Inicialmente, temos perfil Th1, para implantação e desenvolvimento placentar => penetração dos tecidos, angiogénese;
2.- Posteriormente temos predomínio de Th2 na interface materno fetal => crescimento placentar e prevenção da rejeição fetal

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Perfis Th1 vs. Th2 ao longo da gravidez e pós parto

Implantação: ++++++Th1;
Gravidez: +++++++ Th2;
Pós parto: +++++++ Th1;

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Doenças com dominância Th1

Melhoram com gravidez:
- Artrite reumatoide;
- Esclerose múltipla;
- Doença de Crohn;
- DM tipo I;
- Tiroidite de Hashimoto;
- Doença de Graves;
- Psoríase;

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Doenças com dominância Th2

Pioram na gravidez:
- LES;
- Colite ulcerosa;
- Alergias;
- Asma;
- Hepatite B e C;
- Infeções virais;
- Infeções helmínticas;
- Alguns cancros (linfoma, ovário, cancro da mama)

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Cancro da mama relacionado com gravidez

Até um ano pós parto
Tem abordagem terapêutica diferente

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Gravidez e cancro

Paralelismo, na medida em que há semelhanças entre células do trofoblasto e células tumorais:
- Proliferação;
- Capacidade de invasão tecidual;
- Angiogénese (suporte nutricional);
- Mecanismos de tolerância imunológica

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3ª hipótese de Medawar

Atualmente, a explicação Th1/Th2 é insuficiente:
- 3ª hipótese de Medawar:
O SI materno "ignora" o potencial imunogénico do feto => imunotolerância induzida por Treg

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Células Treg

Derivadas do timo => CD4+, CD25+, FOXP3+;
Criam ambiente de imunotolerância;
- Efeitos anti inflamatórios;
- Supressão de respostas imunes mediadas por outras células T;
- Prevenção da autoimunidade;
- Prevenção da rejeição de aloenxertos;
- Aceitação imune do produto da conceção;
TODAS as patologias autoimunes encontram associação com Treg;

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Células Th17

Efeitos pro inflamatórios (IL-17);
Recrutamento de monócitos e neutrófilos;
Expansão da linhagem mieloide;
Ativação células T;
Amplificação das respostas inflamatórias;
Diminuição da gravidez normal;
Aumento no aborto recorrente de causa inexplicada

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Perfil ideal da gravidez

Dominância Treg e Th2;
Diminuição Th17

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Doenças inflamatórias e autoimunes

Polarização Th1/Th17;
Desenvolvimento e progressão das DAI e rejeição nos transplantes

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Pré eclâmpsia

Estado materno pro inflamatório com predominância Th1/Th17
- Nulíparas têm maior risco de pré eclâmpsia;
- Métodos contracetivos de barreira são risco para pré eclâmpsia;

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Porque é que ter relações muitas vezes com o pai dos filhos confere imunidade maior?

Antes da gravidez, a vagina entra em contacto com liquído seminal, e há reconhecimento dos Ags paternos pelo sistema imune materno;
Depois, formam-se Acs no sangue materno que seguem para os gânglios paraaórticos (drenam útero) que, através das células Treg, inibem o perfil Th1 e Th17, conferindo IMUNOTOLERÂNCIA
=> Quanto + vezes expostos aos mesmos Ags, maior a imunidade

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Trissomias + viáveis

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Parto de termo ou pré termo

- Termo: 40 semanas;
- Pré termo: processo inflamatório (perfil Th1), com libertação de PGs e dilatação do colo, que induzem o trabalho de parto e expulsam o feto