Mecanismos de Apresentação Antigénica Flashcards Preview

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Flashcards in Mecanismos de Apresentação Antigénica Deck (36)
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1

Quem leva proteínas maiores: MHC I ou MHC II?

MHC II leva proteínas maiores que MHC I

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Proteínas responsáveis por transporte de péptidos para o interior do RE

TAP 1 e TAP 2:
- Transportadores associados a Processamento de Ags;

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Proteossoma -> Imunoproteossoma

Para conseguir passar por TAP e encaixar em MHC
- Nas células APC;
- Substituição de subunidades ativas no protessoma;
- Ação do IFN-gamma e TNF-alpha;

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MHC I: estrutura

Três estruturas:
- Precisa de beta 2 microglobulina para estabilizar;
- Tapasina: aproxima MHC de TAP;
- Calnexina: chaperone, quando se liga a beta 2 microglobulina, troca com Erp57

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Complexo MHC I:péptido

1.- MHC I alfa liga-se à calnexina até B2m se ligar;
2.- MHC I alfa:B2m liberta-se da calnexina, ligando-se a um complexo de chaperones (calreticulina, Erp57) e liga-se ao TAP com ajuda da tapasina;
3.- As proteínas citosólicas e os produtos ribossomais defeituosos são degradados pelo proteossoma;
4.- TAP entrega os péptidos ao retículo endoplasmático;
5.- Péptido liga-se ao MHC I e termina o seu folding;
6.- MHC I liberta-se do complexo TAP e é exportada para a superfície membranar da célula.

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E se MHC expressar péptido self?

NÃO há resposta => timo já eliminou todas as células T que respondem a Ags self

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Mecanismos de evasão virais com ação no complexo MHC I:péptido

- Evasinas virais US6 e ICP47 bloqueiam a apresentação antigénica, prevenindo o movimento de péptidos pelo TAP;
- Proteína adenoviral E19 compete com tapasina e inibe descarga de péptidos para MHC I;
- Proteína mK3 do HSV é uma ligase E3-ubiquitina, que sinaliza o MHC I para ser degradado pelo proteossoma;

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Complexo MHC II:péptido

Péptidos que se ligam ao MHC II formam-se nas vesículas endocíticas;
- VIA endocítica:
º Ag é endocitado para vesículas intracelulares;
º Nos endossomas precoces, com pH neutro, as proteases endossomais estão inativas;
º A acidificação das vesículas ativa as proteases e degrada o Ag em fragmentos peptídicos;
º A vesícula com os péptidos funde-se com vesículas contendo MHC II;

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Cadeia invariável no complexo MHC II:péptido

CLIP = Class II associated Invariant chain Peptide
- A cadeia invariável liga-se ao sulco na molécula de MHC II;
- A cadeia invariável é inicialmente clivada, deixando um fragmento no sulco do MHC II;
- A cadeia invariável sofre uma segunda clivagem, formando CLIP, que continua no sulco do MHC II e evita que péptidos sejam carregados em MHC II;

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Formação do complexo MHC II:péptido

º CLIP está a "bloquear" MHC II;
º Ags endocitados são degradados em péptidos nos endossomas, mas o CLIP está a bloquear a sua ligação a MHC II;
º HLA-DM liga-se a MHC II e liberta CLIP, permitindo que outros péptido se liguem ao MHC II;
º MHC II viaja até à superfície da membrana celular;

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HLA-DM e HLA-DO

º HLA-DM tem função estabilizadora => é uma molécula não clássica de MHC II; que não apresenta Ag, mas contribui para carregamento;
º HLA-DO pode inibir HLA-DM;
º HLA-DM é estimulada por IFN gamma

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Quais os péptidos apresentados ao MHC?

Os péptidos com maior afinidade => conferem maior estabilidade ao MHC

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Processamento e apresentação de Ags

- Via citosólica (Ags endógenos);
- Via endocítica (Ags exógenos);

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Via citosólica

Ags endógenos;
- Ação de TAP;
- Processamento por MHC I;

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Via endocítica

Ags exógenos;
- São endocitados ou fagocitados;
- Processamento por MHC II;

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Apresentação cruzada

Célula expressa os 2 MHC ao mesmo tempo:
º Ags endógenos apresentados por MHC II;
º Ags exógenos apresentados por MHC I;

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Componentes essenciais para apresentação de antigénio

1. Péptidos;
2. TCR;
3. MHC;

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Exceções no processamento e apresentação antigénica

- Superantigénio: interagem num sítio diferente:
º Porção transmembranar;
º Moléculas solúveis - Ativação POLICLONAL;
º Muitos dos superantigénios são tóxicos;
º Há ativação descontrolada de diferentes braços da resposta => ex: síndrome do choque tóxico;

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Células APC

Antigen presenting cells, podem ser:
- Profissionais: células dendríticas, macrófagos e células B
º Expressam constitutivamente MHC II e coestimuladores;
º Início de resposta muito regulado;
º Elevada eficiência em internalizar e processar Ags;
- Não profissionais: todas as células nucleadas
º Expressão de MHC II pode ser induzida;
º Não têm grande capacidade endocítica nem de processamento antigénico;
º Não expressam coestimuladores;
- Atividade coestimuladora é regulada pelo reconhecimento de PAMPs / agentes patogénicos => para limitar reconhecimento do self;
LOCALIZAÇÃO DAS APC NOS OLS:
º Células dendríticas: região paracortical (onde também estão a maioria das células T);
º Macrófagos;
º Células B: centros germinativos;

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Célula dendrítica

APC
- A APC "mais altruísta": amplifica as outras;
- Apresenta sobretudo Ags extracelulares;
- Ação sobretudo em infeção viral => capaz de passar a MHC I;
- 2 tipos: convencionais (cDC) e plasmacitoides (promovem resposta antiviral, promovem diferenciação de cDC a partir de monócitos e promovem apresentação antigénica pelas cDC)

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Macrófagos

APC
- Não é célula apresentadora por definição => função paralela: amplificam ação;

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Células B

APC
- A mais diferente: não faz fagocitose => transporte mediado por BCR;
º BCR reconhece Ag;
º Célula internaliza Ag;
º Apresentação do Ag a MHC II do linfócito B;
- Importante para class switch e formação de células de memória;
- Precisam de infeção para haver coestimulação;

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Principais vias de entrada de Ag

Pele;
Trato GI;
Trato respiratório;

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Onde são captados os Ags pelas APCs?

Os Ags são captados nos tecidos pelas APCs;
Os Ags que circulam na corrente sanguínea são captados pelas APCs no baço;

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Migração das células dendríticas

- Células dendríticas imaturas nos tecidos periféricos encontram patogénios e são ativadas por PAMPs;
- Sinalização TLR induz CCR7 e promove processamento de Ags patogénicos;
- CCR7 direciona migração para tecidos linfoides e aumenta expressão de coestimuladores e MHC;
- Células dendríticas maturas na zona T apresentam Ag a células T naive;
º DC imaturas: CR4 e LFA4;
º DC maturas: CCL18 (DC-CK);

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Migração dos linfócitos para órgãos linfoides secundários

Através:
- HEV (high endotelial venules);
- Circulação normal;
1. Rolamento (seletinas: L-seletina interage com hidratos de carbono);
2. Ativação (quimiocinas: CCL21);
3. Adesão (integrinas: LFA-1);
4. Diapedese (quimiocinas: CCL21 e CXL12);

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Seletinas: HEV vs. circulação normal

L-seletina liga-se a:
HEV: CD34 ou GlyCAM-1 => reconhecimento da CCL21 pelo CCR7 das células T naive => ligação CCR7:CCL21
Circulação normal: MAdCAM-1;

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Ligação CCR7:CCL21

Ativa LFA:
- Aumenta a sua afinidade para ligandos nas células dos HEV (ICAM-1 e ICAM-2);
- Aumenta mobilidade e dirige-se à zona de contacto com HEV;

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Integrinas: ligação a moléculas de adesão

- HEV: LFA-1 pouco reativa liga-se a ICAM-1;
- Endotélio das mucosas: LPAM-1 liga-se a MAdCAM-1;
- Endotélio ativado: VLA-4 liga-se a VCAM-1;

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O que é que as células T naive reconhecem?

Gradientes de ligandos CCR7 (CCL21 e CCL19);
Produção de CCL18 pelas DCs;
- Migram para as zonas T e contactam com várias APC;
- Quando não encontram Ag, saem dos nódulos linfáticos pelos sinusoides corticais;
º Gradiente de S1P (lípido) = direciona cél. T naive pelos sinusoides até vaso linfático eferente;
- Quando encontram o seu Ag específico, são ativadas pela apresentação antigénica pelas DCs e perdem a capacidade de sair do nódulo (diminui recetor S1P);
º Células T ativadas diferenciam-se em células efetoras e saem do nódulo linfático (aumenta recetor S1P);