Maladie génétique

Question 1

Trisomie 21 : généralités ?

Answer 1

Trisomie 21 = syndrome de Down : maladie génétique par aneuploïdie, due à la présence d’un chromosome 21 surnuméraire

• Anomalie chromosomique la plus fréquente en France = 1/700 fœtus mais < 1/2000 naissanes
• Le seul facteur de risque connu est l’âge maternel : risque = 1/1500 à 20 ans, 1/1000 à 30 ans, 1/150 à 38 ans, 1/50 à 42 ans
• Mécanisme principal : non-disjonction des chromosomes 21 lors d’une méiose, le plus souvent maternelle (90% des cas)

Question 2

Trisomie 21 : généralités sur le dépistage anténatal ?

Answer 2

= systématiquement proposé au cours de la grossesse (attestation signée certifiant que l’information a été donnée), avec nécessité d’un consentement signé => dépiste 80% des cas, avec 30% de faux négatifs

Question 3

Trisomie 21 : dépistage anténatal => évaluation du risque foetal ?

Answer 3

1. Mesure de la clarté nucale
   - Entre 11 SA et 13 SA + 6 jours (LCC entre 45 et 84 mm)
   - Par un échographiste identifié au sein d’un réseau de périnatalité
   - Fiable si score de Herman ≥ 4/9 (qualité de la mesure)
2. Marqueurs sériques maternels
   - 1er trimestre (11 à 13+6 SA) : chute PAPP-A, augmentation β-hCG libre
   - 2e trimestre (14 à 17+6 SA) : hCG total ou β-hCG , α-foetoprotéine ± oestriol non conjugué
3. Calcul du risque combiné
   = Selon l’âge maternel, la clarté nucale et les marqueurs sériques maternels
   - Risque entre 1/1000 et 1/51 => indication d’ADNLcT21
   - Risque ≥ 1/50 => caryotype d’emblée ou ADNLcT21 si souhait de la patiente

Question 4

Trisomie 21 : dépistage anténatal => échographie de suivi ?

Answer 4

• 1ère : augmentation clarté nucale (N = 3mm, > 3,5 mm), hygroma colli (ou kystique)

2ème :

• Signes associés non spécifiques : RCIU, fémur court
• Malformations : canal atrio-ventriculaire, atrésie duodénale, anomalie rénale
• Anomalie morphologique : profil plat, hypoplasie des os propres du nez, extrémités trapues..

Question 5

Trisomie 21 : dépistage anténatal => caryotype foetal ?

Answer 5

= Diagnostic anténatal de trisomie 21, après consentement écrit de la mère indispensable

Indication

• Remaniement chromosomique parental
• Antécédent d’un fœtus ou d’un enfant porteur d’une anomalie chromosomique
• Risque combiné du 1er trimestre ≥ 1/50
• Dépistage séquentiel ou marqueurs sériques du 2nd trimestre avec risque ≥ 1/50
• Signes d’appel échographique
• ADNLcT21 anormal

1. Biopsie trophoblaste
   = A partir de 11-12 SA : risque de fausse couche iatrogène = 1%
   - Résultat d’examen direct (cellules du cytotrophoblaste se divisant spontanément) en quelques jours, confirmé par un caryotype sur culture de l’axe mésenchymateux de la villosité (élimine une mosaïque confiné au placenta ou un faux négatif)
2. Amniocentèse
   = A partir de 15-16 SA : risque de fausse couche iatrogène = 0,5%
   - Résultat dans un délai variable selon le terme (culture plus difficile en fin de grossesse), généralement en 2-3 semaines ± FISH en cas d’urgence diagnostique (grossesse avancée)

Question 6

Trisomie 21 : recours à l’IMG ?

Answer 6

• Après explication des enjeux et des moyens de prise en charge des enfants atteints
• Demande formulée par le couple, examinée par le comité pluridisciplinaire d’un centre de diagnostic
  prénatal agréé (CPDPN), avec attestation d’autorisation d’IMG signée par 2 médecins du CPDPN
  => > 95% des diagnostics anténataux de trisomie 21 conduisent à une IMG

Question 7

Trisomie 21 : diagnostic néonatal => syndrome dysmorphique ?

Answer 7

• Microcéphalie modérée (environ - 2DS), avec occiput plat
• Nuque courte large et plate, avec excès de peau en période néonatale
• Faciès lunaire : visage rond et aplati
• Petites oreilles rondes, mal ourlées, basses implantées
• Obliquité des fentes palpébrales en haut et en dehors (aspect mongoloïde), hypertélorisme
• Epicanthus (repli de la peau à l’angle interne de l’œil)
• Taches de Brushfield au niveau de l’iris
• Hypoplasie des os propres du nez (nez court), avec racine plate (contribuant à l’épicanthus)
• Petite bouche (souvent ouverte), lèvres épaisses, macroglossie, protrusion de langue
• Mains larges et trapues, doigts courts et hyperlaxes avec clinodactylie (déviation latérale) du 5ème doigt par brachy-méso-phalangie (phalange P2 courte), et pli palmaire transverse unique
• Pieds larges et petits, avec espacement exagéré des 2 premiers doigts (signe de la sandale)
• Peau sèche et marbrée, anomalies de la pigmentation
• Machoire inférieure devenant prognathe avec l’âge

Question 8

Trisomie 21 : diagnostic néonatal => malformations associées ?

Answer 8

• Cardiaque: canal atrioventriculaire, tétralogie de Fallot, CIV, CIA, persistance du canal artériel
• Digestive : atrésie duodénale, imperforation anale, maladie de Hirschprung
• Oculaire : cataracte congénitale
• Ostéo-articulaire : anomalies du bassin, pied-bot, scoliose
• Néphro-urinaire : hydronéphrose
• Malformation de l’oreille moyenne et interne

Question 9

Trisomie 21 : diagnostic néonatal => retard psychomoteur ?

Answer 9

• Hypotonie néonatale marquée : quasi-constante
• Retard des acquisitions psychomotrices, atteignant la plupart des fonctions intellectuelles (avec une variabilité individuelle), retard de langage marqué
• Sociabilité et affectivité globalement conservées

Question 10

Trisomie 21 : diagnostic néonatal => caryotype sanguin ?

Answer 10

= Systématique (même en cas de clinique évidente), après consentement écrit des parents

Trisomie 21 libre, complète et homogène (95%):

• 3 chromosomes 21 séparés (libre)
• Chromosome surnuméraire entier (complète)
• Toutes les cellules sont concernées (homogène)

Trisomie 21 par translocation robertsonienne ou réciproque (2%): chromosome 21 surnuméraire
transloqué sur un autre chromosome, avec translocation totale sur un chromosome acrocentrique
(robertsonienne) ou partielle sur un chromosome non acrocentrique (réciproque)

Autres :

• trisomie 21 en mosaïque (2%)
• trisomie 21 associée à une aneuploïdie (< 1%)

Question 11

Trisomie 21 : généralités sur la PEC ?

Answer 11

=> Prise en charge multidisciplinaire, avec surveillance clinique, biologique et morphologique à vie

• Déficit cognitif variable (généralement léger à modéré) : conditionne le pronostic social
• Malformations viscérales et complications : conditionne le pronostic vital, notamment cardiaque

Question 12

Trisomie 21 : évolution naturelle ?

Answer 12

• Accentuation du retard psychomoteur
• Modification de la dysmorphie faciale
• Vieillissement précoce et rapide
• Apparition d’autres manifestations (neurologiques, psychiatriques…)

Question 13

Trisomie 21 : complications ?

Answer 13

• Retard statural (inconstant) et surcharge pondérale
• Stérilité masculine
• Ostéoporose
• Apnée du sommeil : dépistage systématique à 4 ans
• Infection (déficit immunitaire humorale et cellulaire), surtout ORL
• Hyperlaxité ligamentaire : scoliose, pieds plats, instabilité atlanto-axoïdienne (risque de luxation)
• Maladies auto-immunes : hypo/hyperthyroïdie, maladie coeliaque, diabète
• Atteinte neurosensorielle : otite séreuse, cataracte, strabisme
• Atteinte dentaire : caries, maladie parodontale
• Néoplasie : leucémie aiguë principalement LAM 7 (risque x 20)
• Troubles neuropsychiatriques : épilepsie (syndrome de West…), autisme, maladie d’Alzheimer
  => Surdité à rechercher la 1ère année car elle augmente les difficultés de langage

Question 14

Trisomie 21 : bilan post-natal systématique ?

Answer 14

• Bio : NFS, TSH, T3/T4

- Echographie cardiaque et rénale

Question 15

Trisomie 21 : PEC psychosocial ?

Answer 15

• Mesures sociales d’accompagnement du handicap
• Accompagnement psychologique de l’entourage : risque d’abandon, de surprotection (au détriment de la fratrie), de tension parentales, de déni du handicap à venir…

Question 16

Trisomie 21 : suivi de l’adulte trisomique ?

Answer 16

= Pour les couples à risque accru :

• Couple ayant eu un fœtus ou un enfant atteint de trisomie 21
• Antécédent familial de trisomie 21
• Diagnostic anténatal précoce par caryotype fœtal systématiquement proposé

Cas de la trisomie 21 libre
= Par non-disjonction méiotique accidentelle : caryotype parentale inutile
- Risque de 1% pour le couple : risque de mosaïque germinale (anomalie chromosomique dans une
certaine proportion de gamètes)
- Aucun sur-risque pour les apparentés

Cas de la trisomie 21 par translocation
= Selon le caryotype des 2 parents : indispensable
- Normal = translocation de novo : sans augmentation du risque de récurrence (1%)
- Anormal = translocation héritée : risque augmenté de récurrence, surtout si translocation chez la mère, y compris chez les apparentés indication de caryotype

Question 17

Trisomie 21 : conseil génétique ?

Answer 17

• Tous les 2-3 ans : dépistage hypothyroïdie, maladie coeliaque, diabète et cataracte
• Dépistage systématique du cancer du colon, du sein et du col de l’utérus

Question 18

Syndrome de l’X fragile : généralités ?

Answer 18

= génopathie liée à l’X, due à une mutation instable dans le gène FMR1, entraînant une cassure du
bras long du chromosome X au niveau du site fragile FRAXA (Xq27) lors de l’étude du caryotype
- Prévalence de 1/4000 chez les garçons, 1,3% de femmes conductrices (1/5000 à 1/8000 filles)
- 2 à 3% des déficits intellectuels, dont 20% des déficiences liées au sexe => 1ère cause de déficit intellectuelle monogénique

Question 19

Syndrome de l’X fragile : génétique ?

Answer 19

= Génopathie liée à l’X, due à une mutation instable du gène FMR1
- Expansion instable de la répétition de triplets CGG, pouvant augmenter au fil des générations : prémutation (entre 55 et 200 triplets CGG) puis mutation complète (≥ 200 triplets CGG) lors d’une méiose féminine
=> Aucune modification de l’expansion lors de la transmission d’une prémutation par le père, une mutation complète ne peut être transmise que par une femme mutée ou pré-mutée
- En cas de mutation complète : hyperméthylation du promoteur du gène FMR1, avec abolition de son expression => absence de production de la protéine FMRP (chaperon d’ARNm, modulateur de traduction et transporteur)
- Mode de transmission inhabituel pour une maladie liée à l’X : existence d’hommes sains porteurs et transmetteurs, et de femmes atteintes en cas de mutation complète

Question 20

Syndrome de l’X fragile : prémutation et risque ?

Answer 20

= risque de FXTAS chez l’homme et risque de IOP et FXTAS chez la femme

• entre 55 et 70 répétitions : < 6% de risque de mutation complète si transmission maternelle
• entre 70 et 90 répétitions : 30 à 60% de risque
• entre 90 et 100 répétitions : 80%
• entre 100 et 200 répétitions : > 90%

Question 21

Syndrome de l’X fragile : mutation et risque ?

Answer 21

> 200 répétitions : risque de 100% de mutation complète si transmission maternelle
=> déficience mentale dans 100% des cas chez l’homme
=> déficience mentale dans 50% des cas chez la femme

Question 22

Syndrome de l’X fragile : clinique en cas de mutation complète ?

Answer 22

Chez le garçon
- Retard de développement psychomoteur
- Déficit intellectuel avec troubles des apprentissages (surtout du langage) => QI = 40-50
- Troubles du comportement : colère, hyperactivité, troubles autistiques (30%)
- Dysmorphie faciale : visage allongé, grandes oreilles décollées, macrocéphalie, front allongé, menton long et marqué
- Autres : strabisme, hyper-laxité ligamentaire, prolapsus de la valve mitrale, épilepsie
Après la puberté :
- Macro-orchidie
- Dysmorphie faciale plus marquée
- Troubles de la relation : timidité, éviction du regard

Chez la fille
= Signes identiques au garçon, moins fréquent et plus modérés
- Déficience mentale dans 50% des cas (d’expression plus modérée) par inactivation de l’X
- Intelligence normale dans 50% des cas

Question 23

Syndrome de l’X fragile : clinique en cas de prémutation du gène FMR1 ?

Answer 23

= Risque de développement de troubles tardifs, à l’âge adulte (1/200 femme et 1/400 hommes sont prémutés)

Chez ’homme
Troubles neurologiques = Fragile X Tremor Ataxia Syndrome (FXTAS) : 75% > 80 ans
- Tremblement d’intention et ataxie cérébelleuse de début tardif, progressif
- Autres atteintes neurologiques : troubles de la mémoire à court terme, altération des fonctions exécutives et cognitives, démence, syndrome de Parkinson, neuropathie périphérique, déficit moteur proximal des membres inférieurs, dysautonomie

Chez la femme

• Syndrome d’insuffisance ovarienne = Premature Ovarian Failure (POF) = 20% (contre 1% dans la population générale) : ménopause précoce < 40 ans
• FXTAS : prévalence inconnue

Question 24

Syndrome de l’X fragile : étude génétique ?

Answer 24

=> Toute suspicion clinique doit être confirmée par des examens génétiques
- Etude de l’arbre généalogique familial : essentiel

Génétique moléculaire

• Evaluation du nombre de triplets CGG au sein du gène FMR1 par PCR fluorescente
• Alternative (en cas de grande expansion de triplets, ne pouvant être étudiée par PCR) : statut de méthylation et expansion des triplets par Southern-Blot

Question 25

Syndrome de l’X fragile : conseil génétique ?

Answer 25

= Détermination du risque de transmission à la descendance selon les données de l’arbre généalogique et les résultats de génétique moléculaire
- La mère d’un enfant atteint d’une mutation de l’X fragile est obligatoirement conductrice (aucune mutation de novo) : porteuse d’une prémutation ou d’une mutation complète
=> Une prémutation transmise sous forme de mutation complète lors d’une 1ère conception à un risque de quasiment 100% d’être à nouveau transmise sous forme de mutation complète lors des prochaines grossesses

Risque de transmission

• Femme porteuse d’une mutation complète ou mère d’un enfant porteur d’une mutation complète : risque de transmission de 50% aux garçons et aux filles
• Homme porteur d’une prémutation : transmission de 100% aux filles et 0% aux garçons

Question 26

Syndrome de l’X fragile : diagnostic anténatal ?

Answer 26

= Proposé aux mères conductrices ayant une prémutation ou une mutation complète identifiée

• Possible diagnostic de sexe fœtal sur sang maternel à 10 SA (si le couple est demandeur de diagnostic prénatal seulement chez un fœtus de sexe masculin)
• Recherche de mutation par biologie moléculaire sur prélèvements de villosités choriales ou biopsie de trophoblaste (vers 11-12 SA) ou sur amniocentèse (vers 15-16 SA)
• IMG possible si le fœtus est atteint, quel que soit le sexe (sachant qu’une fille atteinte n’a que 50% de risque d’être symptomatique, avec une sévérité variable imprévisible)
• Alternative : diagnostic préimplantatoire sur embryons obtenus par ICSI