ZO 8.4 Genetica van bewegingsstoornissen Flashcards
(30 cards)
Een 38-jarige man presenteert zich op de polikliniek Neurologie met klachten van trillingen in de linker hand, en stijfheid in de linker arm en been. De klachten zijn enkele jaren geleden heel geleidelijk begonnen. Hij heeft meer moeite met schrijven, en klaagt over een stijve schouder. Hij vertelt verder dat zijn linker voet regelmatig onwillekeurig naar binnen draait. Op basis van deze anamnestische gegevens denkt de neuroloog aan een vroege vorm van de ziekte van Parkinson. Er zou naast de ziekte van Parkinson in de familie ook nog een oudere broer zijn die al 20 jaar alleen trillingen aan de handen heeft. Beschrijf naar welke relevante gegevens in de familieanamnese de neuroloog gericht zal vragen en in welke hem dit helpt bij het stellen van de diagnose.
Het voorkomen en beginleeftijd van de ziekte van Parkinson en dementie bij 1egraads familieleden.
Wat is de frequentie van een “positieve familieanamnese” bij patiënten met de ziekte van Parkinson? Bij welke patiënten met deze ziekte is de frequentie het hoogst?
De frequentie van een positieve familieanamnese ligt tussen 10 en 33%. De frequentie is hoger voor de ziekte van Parkinson wanneer deze op jonge leeftijd begint en voor monozygote tweelingen.
Een 38-jarige man presenteert zich op de polikliniek Neurologie met klachten van trillingen in de linker hand, en stijfheid in de linker arm en been. De klachten zijn enkele jaren geleden heel geleidelijk begonnen. Hij heeft meer moeite met schrijven, en klaagt over een stijve schouder. Hij vertelt verder dat zijn linker voet regelmatig onwillekeurig naar binnen draait. Op basis van deze anamnestische gegevens denkt de neuroloog aan een vroege vorm van de ziekte van Parkinson. Er zou naast de ziekte van Parkinson in de familie ook nog een oudere broer zijn die al 20 jaar alleen trillingen aan de handen heeft. Hoe interpreteer je het voorkomen van mogelijke tremoren bij de broer in het kader van een familiaire aandoening?
Het is niet duidelijk of familieleden met geïsoleerde tremoren een positieve familieanamnese impliceren. Geïsoleerde tremor kan onderdeel van het spectrum Lewy body dementie zijn.
Op basis van de familieanamnese stelt de neuroloog vast dat het hier waarschijnlijk om een familiaire vorm van de ziekte van Parkinson gaat. Welke overervingsvormen bestaan er voor de ziekte van Parkinson?
Autosomaal dominant, autosomaal recessief, mogelijk ook mitochondriele oorzaak en polygenetische oorzaak.
De patiënt en familie hebben op Internet gezocht onder de ziekte van Parkinson op jonge leeftijd en heeft gezien dat DNA diagnostiek mogelijk is en vraagt om genetische screening. De neuroloog neemt bloed voor DNA-isolatie af. Op welk soorten mutaties in welk gen wil je dat het klinisch genetisch laboratorium als eerste gaat screenen?
Deleties of puntmutaties in het Parkin gen.
Wat is de frequentie van de mutaties in dit gen in de leeftijdscategorieën met een onset < 20 jaar en > 40 jaar?
De helft van de patiënten met Parkinson op kinderleeftijd of adolescentie zijn homozygoot voor Parkin mutaties, voor patiënten > 30 jaar is het 5%.
Beschrijf het klinisch beeld wat bij mutatie in het Parkin gen wordt gezien.
Parkinsonisme meestal voor het 40e levensjaar, goede reactie op levodopa, zeer langzaam beloop over decades. Het klinisch spectrum is recent breder geworden met gevallen van niet-familiair parkinsonisme met een beginleeftijd tussen 50 en 60 jaar.
Er wordt inderdaad een mutatie in het gescreende gen gevonden. De patiënt blijkt compound heterozygous te zijn. De neuroloog bespreekt de uitslag met de patiënt en partner. Wat betekent de DNA-uitslag voor kans op de ziekte bij de kinderen van de patiënt?
De kinderen hebben een zeer kleine kans eveneens de ziekte van Parkinson op basis van homozygotie van Parkin mutaties te krijgen.
De partner meldt dat er bij een familielid die op 50-jarige leeftijd aan de ziekte is overleden in het verleden hersenobductie is verricht. Wat verwacht je bij neuropathologisch onderzoek in de hersenen bij deze patiënt te vinden en waarin verschilt dit van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson?
Verlies van neuronen in de substantia nigra zonder de aanwezigheid van Lewy bodies of Lewy neurieten; bij de idiopathische vorm zijn Lewy bodies en Lewy neurieten wel aanwezig.
Beschrijf de betekenis van het eiwit, welke in neuronen wordt neergeslagen bij ziekte van Parkinson, en als genetische oorzaak voor een specifieke familiare vorm.
Het alpha-syunuclein is het hoofd bestanddeel van de Lewy bodies en lewy neurieten. Er bestaat een autosomaal dominante vorm van Parkinsonisme, welke veroorzaakt wordt door mutaties in het alpha-synucleine gen op chromosoom 4.
Indien geen mutatie wordt gevonden in het gen waar de meeste PD mutaties in worden gevonden, wat zou dan je beleid zijn?
Whole exome sequencing (WES)met filter voor bewegingsstoornis of PD
Een 48-jarige man bezoekt de neuroloog, niet omdat hij zelf klachten heeft, maar omdat zijn vrouw en kinderen hem zo beweeglijk vinden en omdat zijn baas klaagt dat hij zijn werk als kelner minder goed verricht. Ook is hij de laatste tijd depressief en toont hij weinig initiatief. Bij neurologisch onderzoek blijkt de vaardigheid verminderd, de tonus verhoogd en zijn er choreatische bewegingen in het gelaat, de extremiteiten en de romp. Wat is de differentiaaldiagnose?
Een 48-jarige man bezoekt de neuroloog, niet omdat hij zelf klachten heeft, maar omdat zijn vrouw en kinderen hem zo beweeglijk vinden en omdat zijn baas klaagt dat hij zijn werk als kelner minder goed verricht. Ook is hij de laatste tijd depressief en toont hij weinig initiatief. Bij neurologisch onderzoek blijkt de vaardigheid verminderd, de tonus verhoogd en zijn er choreatische bewegingen in het gelaat, de extremiteiten en de romp. Welke anamnestische gegevens helpen de neuroloog deze differentiaal-diagnose te beperken?
leeftijd van ontstaan en beloop, familiegeschiedenis, bijkomende afwijkingen, medicatie.
Een 48-jarige man bezoekt de neuroloog, niet omdat hij zelf klachten heeft, maar omdat zijn vrouw en kinderen hem zo beweeglijk vinden en omdat zijn baas klaagt dat hij zijn werk als kelner minder goed verricht. Ook is hij de laatste tijd depressief en toont hij weinig initiatief. Bij neurologisch onderzoek blijkt de vaardigheid verminderd, de tonus verhoogd en zijn er choreatische bewegingen in het gelaat, de extremiteiten en de romp. Welke aanvullende onderzoeken zet je?
Algemeen lab, koper, ceruloplasmine, schildklierfuncties, acanthocyten, beeldvormend onderzoek, NPO, DNA HD en DRPLA.
Een 48-jarige man bezoekt de neuroloog, niet omdat hij zelf klachten heeft, maar omdat zijn vrouw en kinderen hem zo beweeglijk vinden en omdat zijn baas klaagt dat hij zijn werk als kelner minder goed verricht. Ook is hij de laatste tijd depressief en toont hij weinig initiatief. Bij neurologisch onderzoek blijkt de vaardigheid verminderd, de tonus verhoogd en zijn er choreatische bewegingen in het gelaat, de extremiteiten en de romp. De familiegeschiedenis blijkt blanco voor bewegingsstoornissen. Hij komt uit een gezin van 2 broers en 1 zus; die jonger zijn dan hij en geen klachten hebben. Zijn moeder is in leven en gezond. Zijn vader overleed op de leeftijd van 63 jaar door een ongeval. Bij hem was sprake van ernstig en chronisch alcoholabusus, waardoor hij vaak agressief was. De patiënt blijkt een CAG repeat te hebben van 46 in het HD gen. Dit is het bewijs voor de ziekte van Huntington bij deze patiënt. Geef drie mogelijke verklaringen hoe bij deze patiënt de ziekte van Huntington kan zijn ontstaan.
Geërfd van vader/moeder, de novo, non paterniteit.
Hoe vaak ontstaat de ziekte van Huntington de novo en beschrijf hoe een de novo mutatie ontstaat?
10% ontstaat de novo. HD repeat ontstaat door expansie uit een intermediaire repeat, die geleidelijk aan in grootte toeneemt, m.n. bij transmissie door een mannelijke drager.
De familiegeschiedenis blijkt blanco voor bewegingsstoornissen. Hij komt uit een gezin van 2 broers en 1 zus; die jonger zijn dan hij en geen klachten hebben. Zijn moeder is in leven en gezond. Zijn vader overleed op de leeftijd van 63 jaar door een ongeval. Bij hem was sprake van ernstig en chronisch alcoholabusus, waardoor hij vaak agressief was. De patiënt blijkt een CAG repeat te hebben van 46 in het HD gen. Dit is het bewijs voor de ziekte van Huntington bij deze patiënt. Bij de overleden vader van je patiënt werd obductie verricht. Er is nog ingevroren hersenweefsel bewaard gebleven. Welk onderzoek wil je verrichten op dit weefsel?
DNA mutatieonderzoek HD gen. Evt immuunhistochemie met al tegen N terminale einde van het huntingtine, hierdoor worden INI zichtbaar.
De familiegeschiedenis blijkt blanco voor bewegingsstoornissen. Hij komt uit een gezin van 2 broers en 1 zus; die jonger zijn dan hij en geen klachten hebben. Zijn moeder is in leven en gezond. Zijn vader overleed op de leeftijd van 63 jaar door een ongeval. Bij hem was sprake van ernstig en chronisch alcoholabusus, waardoor hij vaak agressief was. De patiënt blijkt een CAG repeat te hebben van 46 in het HD gen. Dit is het bewijs voor de ziekte van Huntington bij deze patiënt. Is het zinvol zijn moeder te onderzoeken? Beargumenteer je antwoord.
Indien mutatieonderzoek bij vader niets oplevert wel, anders niet.
De patiënt blijkt een CAG repeat te hebben van 46 in het HD gen. Wat is de prognose van deze patiënt? Zijn er therapeutische opties?
Prognose is dat de aandoening geleidelijk progressief is, ziekteduur is variabel van 2-45 jaar. Mijnheer zal in toekomst zijn baan niet meer kunnen verrichten. Vooralsnog symptomatische medicamenteuze en niet-medicamenteuze therapie. In de toekomst medicatie die ingrijpt op basale mechanisme en transplantatie met foetale cellen in de n. caudatus.
De patiënt blijkt een CAG repeat te hebben van 46 in het HD gen. De kinderen van de patiënt zijn 15 en 20 jaar; zij willen zich predictief laten testen. Naar wie verwijs je? Wat verwacht je dat deze specialist zal doen?
Klinisch geneticus. Algemene informatie geven over de aandoening, de overerving, risico, test etc. Een van hen is nog te jong; geen test. Andere geen haast met test. Slechts minderheid wil test (24%) en cave problemen met verzekeringen, werk.
Wat verwacht je van de leeftijd van ontstaan van de aandoening bij de kinderen van je patiënt indien zij zouden zijn aangedaan?
Je verwacht dat de leeftijd van ontstaan jonger is omdat vader het doorgeeft (anticipatie).
Bij de zus van de patiënt wordt naast een normale repeat een intermediaire repeat in het HD gen gevonden. Zij heeft reeds een zoon en een dochter. Zij heeft nog kinderwens. Hoe groot schat je het risico voor de ziekte van Huntington voor haarzelf, haar kinderen en voor haar kleinkinderen? Welke reproductieve opties heeft zij en wat zijn de consequenties van deze opties voor haar reeds bestaande kinderen en voor haar toekomstige kinderen?
Risico voor haarzelf is niet verhoogd, voor haar kinderen waarschijnlijk laag <1% en voor de kleinkinderen van haar zoon iets hoger, ongeveer 5%. Reproductieve opties: prenatale diagnostiek, pre-implantatiediagnostiek, risico accepteren, van kinderen afzien, adoptief/pleegkind. Van belang is dat ze tevoren bedenkt wat ze doet bij een intermediaire repeat/HD repeat (met verminderde penetrantie) bij de foetus. Cave verschil in risico bij kinderen binnen 1 gezin, waarvan de een wel en de ander niet getest is.
Hoe classificeer je ataxie volgens Harding?
- ADCA type I: Ataxie gecombineerd met andere neurologische symptomen zoals: Pyramidebaanstoornissen (spasticiteit), Extrapiramidale symptomen (parkinsonisme, dystonie), Retinadegeneratie, Cognitieve achteruitgang. Vb.: SCA1, SCA2, SCA3 (Machado-Joseph disease), SCA12
- ADCA type II: Ataxie + retinitis pigmentosa. Zeldzamer Vb.: SCA7
- ADCA type III: Pure cerebellaire ataxie zonder andere neurologische afwijkingen Vb.: SCA6
Op het spreekuur van de huisarts meldt zich een 55-jarige vrouw die sinds enkele jaren progressieve klachten heeft: ze loopt alsof ze dronken is, ze spreekt en schrijft onduidelijker en ze is onhandiger geworden. De familiegeschiedenis vermeldt vergelijkbare klachten bij haar vader, oom en oma. Bij neurologisch onderzoek vindt de huisarts een cerebellaire ataxie zonder bijkomende afwijkingen. Hoe typeer je deze vorm van ataxie volgens Harding?
ADCA III.
