ZO 9.4 Het zieke brein Flashcards
(25 cards)
Een 40-jarige amanuensis meldt zich bij de neuroloog met de klacht dat het werk op school hem steeds meer moeite kost. Hij is verantwoordelijk voor het gereed maken van practica voor groepen studenten. Het komt regelmatig voor dat de spullen voor de studenten niet klaar staan. Hij is het overzicht kwijt en loopt veel rond zonder dat er veel uit zijn handen komt. Hij vergeet waarvoor hij naar een lokaal gelopen is. Zijn vrouw durft thuis de zorg voor hun 2-jarige zoon niet meer aan hem over te laten, omdat hij zaken vergeet. Patiënt was gezond en actief tot een half jaar daarvoor en de klachten zijn geleidelijk aan begonnen.
Welke informatie helpt de aard van de aandoening te achterhalen?
Vragen naar herkennen bekende personen, verdwalen buitenshuis, uitvoeren van complexe handelingen, aankleden en dergelijke.
Het vroege begin van de klachten zou kunnen passen bij een familiaire aandoening. Hoe vraag je de familieanamnese uit?
Vragen naar het voorkomen en eventueel beginleeftijd van dementie bij eerstegraads familieleden, dat wil zeggen ouders, broers en zusters.
Op basis van de uitgebreide anamnese en familieanamnese stel je vast dat het hier om een familiaire Alzheimer dementie zou kunnen gaan: de vader en een oom van vaderszijde hebben op ongeveer dezelfde leeftijd dementie ontwikkeld. De partner dringt aan om verdere diagnostiek om tot een definitieve diagnose te komen. Welke overervingswijze bestaan er bij de ziekte van Alzheimer en om welke vorm gaat het hier waarschijnlijk en licht dit toe. Wat is de frequentie van de familiaire vorm van de ziekte van Alzheimer?
Het gaat meestal om een complexe overervingsvorm, waarbij waarschijnlijk meerdere genen en omgevingsfactoren betrokken zijn. Bij de gepresenteerde patiënt gaat het waarschijnlijk om een autosomaal dominante overervingsvorm. Deze overervingsvorm maak slechts 5% van het totaal van alle patiënten met de ziekte van Alzheimer uit.
Welke gendefecten zijn bij de familiaire vorm van Alzheimer beschreven? Wat is de frequentie van het meest voorkomend gendefect binnen de familiaire Alzheimer Disease (AD)?
Het betreft missense mutaties in het:
- preseniline-1-gen (PS-1) op chromosoom 14,
- preseniline-2-gen (PS-2) op chromosoom 1
- amyloid precursor protein gen (APP) op chromosoom 21.
Mutaties in het PS-1-gen worden bij 20-50% van patiënten met een autosomaal dominante vorm van AD gevonden. Er zijn meer dan 70 mutaties beschreven, waarbij er een aminozuurverandering in het corresponderend eiwit optreedt.
Beschrijf het klinische beeld bij de drie belangrijkste gendefecten.
Extreem vroege aanvangsleeftijd (<40e jaar), een snel progressief beloop, myoclonieen, epilepsie en taalproblemen staan op de voorgrond bij PS-1 vormen. AD op oudere leeftijd is niet duidelijk autosomaal dominant, heeft een langzaam beloop met evidente geheugenstoornissen. Bij PS-2 mutatie is er een grotere spreiding in de beginleeftijd. Bij de mutaties in het APP gen kan dementie in combinatie met hersenbloedingen worden gevonden.
Wat is het neuropathologisch substraat bij de ziekte van Alzheimer in het algemeen en bij genmutaties in het bijzonder?
Het neuropathologisch substraat is neurofibrillaire kluwens, welke het hypergefosforyleerd tau-eiwit bevatten en extracellulaire amyloid plaques. Deze plaques bestaan voornamelijk uit b-amyloid eiwit.
Beschrijf de betekenis van het amyloid eiwit voor het ontstaan van de ziekte van Alzheimer?
Het APP eiwit wordt gevormd uit transcriptie van het APP-gen op chromosoom 21. Mutaties leiden tot amyloid angiopathie, welke leiden tot hersenbloedingen zoals gezien bij de HCHWA-D (Hereditary Cerebral Hemorrhae with amyoloidosis –Dutch type). Het eiwit kan worden geknipt via twee onafhankelijke afbraakroutes. Het bA4 kan uit 39, 40 of 42 aminozuren bestaan. Amyloid stapeling leidt tot functieverlies en beschadiging van de zenuwcel.
Wat betekent de aanwezigheid van een gendefect bij de patiënt voor de kans op de ziekte bij zijn kinderen? Op welke leeftijd kan een dergelijke test worden uitgevoerd?
Het betekent een 50% risico op het krijgen van de ziekte bij kinderen. Een presymptomatische test is mogelijk, als de persoon ouder is dan 18 jaar.
Van welke andere vormen van dementie bestaat er een erfelijke vorm en hoe kunnen zij bij aanvullend onderzoek worden onderscheiden?
Erfelijke vormen van dementie zijn CADASIL, de erfelijke vorm van frontotemporale dementie, en de familiaire vorm van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob. Restletsels van voorgaande bloedingen en witte stof laesies bij AD a.g.v. mutaties in het APP gen. Uitgebreide witte stof laesies bij de CADASIL. Selectieve frontale en temporale atrofie van de hersenen bij erfelijke ziekte van Pick (of frontotemporale dementie, FTD).
Wat is de frequentie van de familiaire vorm binnen de totale populatie patiënten met de ziekte van Pick of frontotemporale dementie (FTD)?
Erfelijke FTD maakt ongeveer 30 procent van de totale populatie uit. De meest voorkomende vorm is de erfelijke FTD met mutaties in het tau-gen (20%), daarnaast bestaat er een erfelijke vorm met een ander, nog onbekend, genetisch defect (10%).
Geef een neuropathologische classificatie van de frontotemporale dementie. Wat is de relatie tussen het gevonden gendefect bij een deel van patiënten met een familiaire vorm en de neerslag van een specifiek eiwit bij deze patiënten?
Neuropathologisch kan de volgende indeling worden gemaakt:
- tau-neerslagen in de erfelijke vorm met tau mutaties
- Pick bodies in de sporadische, niet-familiare vorm
- FTD zonder tau-afwijkingen in de sporadische als familiaire vorm.
Een familielid heeft 20 jaar eerder eveneens klachten van vergeetachtigheid gehad. De patiënt is uiteindelijk opgenomen in een verpleeghuis, herkende zijn vrouw en kinderen niet meer, en is overleden op 55-jarige leeftijd. Er heeft toen een hersenobductie plaatsgevonden. In het pathologisch verslag dat je in het desbetreffende ziekenhuis hebt opgevraagd, is de ziekte van Pick gediagnosticeerd. Inmiddels meldt de partner dat er zich veranderingen bij haar echtgenoot voor doen die deze diagnose bij hem ook waarschijnlijk maken. Geef aan hoe groot de kans is dat het genetisch onderzoek een resultaat oplevert.
60- 70 procent kans op het vinden van een mutatie in het tau gen.
Een mutatiescreening binnen het gen verantwoordelijk voor de erfelijke vorm van FTD vindt op verzoek van de patiënt en familie plaats en toont één van de meest voorkomende mutaties. De patiënt heeft een 16-jarige dochter en 19-jarige zoon, die beiden een presymptomatische test willen ondergaan. Hoeveel kans hebben zij de erfelijke eigenschap voor de ziekte bij zich te dragen? Wat zijn overwegingen voor een presymptomatische test?
50 procent, angst de ziekte te krijgen en preoccupatie met ziekteverschijnselen kunnen een reden zijn om zekerheid omtrent al dan niet dragerschap van de erfelijke eigenschap te krijgen.
Je bent neuroloog. Een 60-jarige patiënte presenteert zich met een verlamming van de linkerarm en linkerbeen. Een jaar eerder heeft zij een voorbijgaande verlamming in de rechter lichaamshelft zonder fatische stoornissen gehad. Na deze eerste episode heeft patiënte klachten van traagheid, apathie en vergeetachtigheid. Patiënte klaagt al tien jaar over hoofdpijn, die zij zelf aanduidt als migraine. De voorgeschiedenis vermeldt geen bijzonderheden, maar bij onderzoek vind je een bloeddruk van 160/100. Haar moeder heeft op 55-jarige leeftijd een beroerte gehad, waarbij zij binnen enkele uren was overleden. Hoe interpreteer je de cognitieve stoornissen in termen van lokalisatie? Om welke vorm van dementie gaat het hier waarschijnlijk?
Traagheid, apathie en vergeetachtigheid worden gezien bij subcorticale laesies. Men spreekt dan ook van een subcorticale dementie.
Wat zijn mogelijke oorzaken van deze vorm van dementie (subcorticale dementie)? Welke vorm van dementie geeft naast cognitieve stoornissen ook blijvende of aanvalsgewijs focale neurologische afwijkingen?
De oorzaken voor een subcorticale dementie zijn vasculaire dementie a.g.v. meerdere subcorticale infarcten, progressieve supranucleaire palsy, normal pressure hydrocephalus. De vasculaire dementie wordt naast cognitieve stoornissen gekenmerkt door voorbijgaande of persisterende focale uitvalsverschijnselen.
Welke erfelijke vormen bestaan er van dit type dementie (vasculaire dementie)?
Twee erfelijke vormen van vasculaire dementie zijn de zgn. CADASIL, ofwel Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts en Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis – Dutch/Flemish type (HCHWA-D).
De patiënte heeft een hypodensiteit van de witte stof op CT scan en laesies met verhoogde signaalintensiteit in corresponderende T2-gwogen MRI-opnames. Wat is de frequentie van witte stof afwijkingen op oudere leeftijd, en in welke types naar regio wordt onderscheid gemaakt?
Periventriculaire WSA worden gevonden in 85% en subcorticale WSA worden in 68% van de personen tussen 60- 70 jaar gevonden.
Beschrijf de relatie tussen de belangrijkste risicofactor en de aanwezigheid van witte stof afwijkingen. Beschrijf het klinisch correlaat van witte stof afwijkingen op MRI bij personen > 60 jaar.
Hypertensie is de belangrijkste risicofactor voor WSA, met een lineair verband. Patiënten met de diagnose “hypertensie’ hebben 2-3 maal meer kans op WSA, en wordt mede bepaald door de duur van de hypertensie. Hypertensie leidt mogelijk via atherosclerose en arteriolosclerose tot chronische ischemie van de witte stof met WSA tot gevolg.
Noem drie mogelijke pathologische veranderingen van de witte stof laesies bij deze patiënt.
Demyelinisatie, gliose, verminderd aantal axonen in de witte stof met toename van extracellulair vocht.
Twee ooms van moederszijde zijn overleden onder het beeld van voorbijgaande eenzijdige verlamming en toenemende vergeetachtigheid. De medische correspondentie vermeldt dat het waarschijnlijk om een herseninfarct ging. Je overweegt dat het hier zou kunnen gaan om een familiaire dementie. Om welke familiaire aandoening bij deze ooms zou het hier kunnen gaan? Noem de kernsymptomen van dit ziektebeeld, die uit de anamnese naar voren kunnen komen.
Het zou hier kunnen gaan om een CADASIL. Het klinisch beeld wordt gekenmerkt door transient ischemic attacks, herseninfarcten en een langzaam dementieel syndroom. Migraine komt relatief vaak voor.
Wat is de prevalentie van CADASIL in Nederland?
Prevalentie van de ziekte in Nederland is nog onbekend. Er zijn circa 20 families in Nederland met de genetische afwijking.
Welk kandidaatgen wil je laten screenen bij verdenking op CADASIL? Licht je antwoord toe.
Mutaties in het Notch 3 gen op chromosoom 19. Het betreft bij deze vorm van dementie voornamelijk puntmutaties in exon 3 en 4 van het gen. Het Notch 3-eiwit bevat meer dan 2000 aminozuren, en is een transmembraan eiwit. Mutaties leiden tot een veranderingen in het aantal cysteïnen per regio, wat de secundaire structuur van het eiwit beïnvloedt en uiteindelijk leidt tot de genoemde kernsymtomen bij vraag 21.
Het DNA-onderzoek toont geen mutaties in het onderzochte gen. De partner meldt dat de patiënt geleidelijk meer klachten van verwardheid, traagheid en stijfheid in armen en benen. Patiënt heeft kortdurend een antipsychoticum gekregen vanwege het regelmatig zien van mensen in de huiskamer die er niet waren, maar daarmee trad een ernstige verslechtering van haar gehele toestand op. Welke relevante informatie heb je nodig voor ter bevestiging van deze diagnose?
Het zou hier kunnen gaan om een dementie met Lewy bodies. Parkinsonisme en visuele hallucinaties, fluctuaties in aandacht en concentratie en overgevoeligheid voor antipsychotica zijn de kernsymptomen van dit ziektebeeld.
Wat is de relatie tussen deze demente patiënt en haar twee demente ooms?
Dementie bij moeder en twee ooms kan op basis van recidiverende herseninfarcten zijn, en staat dan los van de dementie bij de patiënt. Of het hier ook zou kunnen gaan om een familiaire dementie met Lewy bodies hangt af van de aanvullende gegevens over moeder en de twee ooms.
