ZO 9.3 Slimmer door een geheugenpil Flashcards
(21 cards)
Bij de slakken is na enkele dagen geen reflex meer. Bij slak 1 tik je één keer tegen de sifon en geef je tegelijk de staart een elektrisch schokje: de kieuwboog trekt sneller dan ooit terug. Bij slak 2 herhaal je dit vier keer. De dag erna tik je weer tegen de sifon. Welke reactie toont de sifon?
De reflex van slak 2 is sterker (door sensitizatie), dan de reflex van slak 1.
Wat zijn voorbeelden van Nootropics?
Ritalin (methylfenidaat), modafenil, Ginko Biloba.
Om te kijken of de dieren het transport overleefd hebben, tik je tegen de sifon, waarna de kieuwboog (gill) terugtrekt. Je tikt daarna vele malen tegen de sifon. Als je begeleider binnenkomt, wil je het weer laten zien. Welke reactie zal de sifon waarschijnlijk tonen?
Een zwakkere reflex door gewenning (‘habituatie’)
Waarom is deze setting een goede manier om Nootropics te testen?
Bij B is bij de eerste drie stimuli een mooi habituatie verloop. Na de stroomschok is er kortdurende sensitizatie (potentiatie) van de motorneuron respons (na 500 min. weer terug op basisniveau). Dit is dus een ideale situatie om nootropics op geheugenfunctie te testen: je kunt kijken of deze stoffen het korte termijn effect om kunnen zetten in een lange termijn effect.
De bovenste serie afbeeldingen geeft de motorneuron respons weer zonder incubatie van transcriptie/translatie blokkers. De onderste serie afbeeldingen geeft de motorneuron respons weer met incubatie van transcriptie/translatie blokkers. Geef aan hoe de EPSP’s in de aanwezigheid van de nootropic + transcriptie / translatie blokker er uit zullen zien.
Voor geheugen (in dit geval sensitizatie) dat langer duurt dan enkele uren, is transcriptie (mRNA synthese) en translatie (eiwitsynthese) nodig. In aanwezigheid van de blokkers zal er geen transcriptie/translatie plaatsvinden dus treedt er alleen korte termijn sensitizatie op.
Op het lab is een glutamaat receptor antagonist aanwezig (CNQX), dus je besluit een experiment te doen in aanwezigheid van deze antagonist (en weer in aanwezigheid van de nootropic). Je voegt de antagonist 5 minuten voor de staartschok toe en wast het 5 minuten later weer uit. Je krijgt nu de respons zoals in de onderste figuur is weergegeven. Bevat je nootropic serotonine of glutamaat?
Glutamaat, Langdurige sensitizatie komt tot stand door presynaptische veranderingen. CNQX blokkeert de postsynaptische cel. Langdurige sensitizatie is nog intact.
Wat gebeurt er als je een serotonine receptor antagonist toevoegt?
In de aanwezigheid van een serotonine receptor antagonist zou er niets veranderd zijn aan de korte termijn sensitizatie maar wel aan de lange termijn sensitizatie.
Voor welk type geheugen is de hippocampus van belang?
Bij mensen is de hippocampus essentieel voor het declaratieve geheugen. Tevens weten we van functionele MRI studies dat de humane hippocampus betrokken is bij spatieel leren en geheugen.
Muizen krijgen 20 trainingen (1 training is 1 minuut zwemmen, 5 minuten rusten) in een Morris watermaze waarbij ze een platform moeten vinden dat net onder de waterspiegel verstopt zit (zie de figuur). Om het leren/geheugen te testen, haal je het platform weg, en laat je de muizen 1 minuut zwemmen. Je verdeelt het bad in 4 denkbeeldige kwadranten, en met behulp van een camera en computer meet je hoeveel procent van de tijd de muizen in het kwadrant zwemmen waar het platform stond. Een score van 25% betekent dat ze helemaal niets geleerd hebben (ze zwemmen in alle 4 kwadranten even lang). Een score van 35% of hoger in het juiste kwadrant betekent dat ze de positie geleerd hebben.
Gedurende de duur van het experiment (4 weken) krijgen de muizen de nootropics via hun drinkwater toegediend. Je test het leren/geheugen:
- 1 uur na de laatste training
- 24 uur na de training
- 4 weken na de training
Welke van de geteste nootropic(s) stimuleren mogelijk specifiek de RNA/eiwit synthese (transcriptie/translatie)? N1, N2, N3 of N4
N4 stimuleert specifiek transcriptie/translatie, want er is geen effect na 1 uur, maar wel een lange termijn effect.
Je herhaalt het eerder genoemde experiment met nootropic N3.
Echter, om meer inzicht in de werking van N3 te verkrijgen besluit je het volgende experiment te doen met 4 groepen:
1. cerebellaire infusie van NMDA receptor antagonist op training/testdag 1
2. hippocampale infusie van NMDA receptor antagonist op training/testdag 1
3. hippocampale infusie van NMDA receptor antagonist op testdag 28
4. geen infusie
Wat zijn de waarschijnlijke waarden bij de vraagtekens?
Voor cerebellaire plasticiteit zijn geen NMDA receptoren nodig dus dit heeft geen effect. De NMDA receptor is essentieel voor hippocampaal leren en plasticiteit, dus door infusie in de hippocampus op de trainingsdag kan niets geleerd worden, en dus ook niets onthouden worden. Hippocampale infusie op dag 28 heeft weinig effect want het geleerde (engram) is nu opgeslagen in de cortex.
Je begeleider is helaas niet erg enthousiast over de resultaten verkregen met de nootropics. Hij vindt de resultaten marginaal en suggereert dat je de behaalde effecten makkelijk ook kan verkrijgen door de muizen anders te trainen. Dit keer geef je de muizen zo’n ander training schema (dus zonder nootropic). De testen volgen weer na de laatste training. De resultaten staan in onderstaande tabel. Geef een verklaring voor dit opvallende (maar op werkelijkheid berustende!) resultaat van training b en c. Noem daarbij RNA/eiwit synthese en lange termijn geheugen.
In het trainingsschema van (b) (spaced-training) is er na 24 uur meer van de geleerde informatie overgebleven. Dus dit schema versterkt de inschakeling van de signaal transductie route die de RNA/eiwit synthese stimuleert. Dit speelt mogelijk ook een rol bij trainingsschema (c), maar daarnaast is het opvallend dat de 4 weken test zo goed is. Dit betekent dus dat er meer informatie in het lange termijn geheugen opgeslagen is. Aangezien het verschil met b is dat er nu slaap periodes tijdens de training zitten kunnen we nu concluderen dat (rem-) slaap een belangrijke rol lijkt te spelen bij de opslag in het lange termijn geheugen. Hierbij gaat het geleerde (enigma) van een tijdelijke opslag plaats (hippocampus) naar de permanente opslag plaats (cortex). Dit proces wordt vaak aangeduid met consolidatie.
Wat betekent LTP en wat is de functionele tegenhanger?
LTP staat voor long-term potentiation.
Het tegenovergestelde is long-term depression.
Welke eigenschappen maken LTP een aantrekkelijk mechanisme voor informatie-opslag?
- LTP is associatief
- LTP is input-specifiek
- LTP is langdurig
Welke receptoren spelen en rol bij LTP inductie en welke bij LTP expressie?
AMPA-receptor LTP expressie en NMDA-receptor LTP inductie
Beschrijf hoe LTP ontstaat?
De NMDA receptor werkt als een coïncidentie detector en gaat alleen open als de postsynaptische cel gedepolariseerd is. Hierdoor speelt deze receptor een cruciale rol bij zowel de specificiteit als de associatie eigenschappen van LTP. Door de activatie van de NMDA receptor komt calcium in de postsynoptische cel. Dit activeert via de Calcium-calmoduline afhankelijke kinase (CaMKII) de cascade die nodig is voor de expressie van LTP (waaronder AMPA receptor insertie). De inductie van LTP resulteert in de insertie van meer AMPA receptoren. Hierdoor komt er na glutamaat stimulatie meer natrium in de cel en dus wordt de kans op depolarisatie vergroot, en neemt de EPSP toe. Zonder deze toename zou er geen LTP zijn en zou de synaptische transmissie niet versterkt worden.
Wat zijn AMPA-kines?
Ampakines zijn positieve modulatoren van de AMPA receptor (bijvoorbeeld door hogere conductantie van de receptoren (= meer natrium influx per receptor), en hun positieve effect op leren is aangetoond in proefdieren en zelfs in een kleine studie op gezonde mensen.
Beschrijf hoe ampakines NMDA receptor afhankelijke LTP (en dus leren) kunnen beïnvloeden.
Door de hogere conductantie is er meer influx van natrium en is er een grotere kans op depolarisatie. Depolarisatie is één van de vereisten voor activatie van de NMDA receptor.
Activatie van de NMDA receptor en de daarmee gepaard gaande influx van calcium is nodig voor LTP en leren
Noem vier manieren waarop nootropics zouden kunnen werken die moeilijk in vitro kunnen worden aantonen.
In vitro LTP metingen kunnen de effecten niet (of moeilijk) bepalen van Nootropics die:
- De bloedtoevoer naar de hersenen vergroten (Hydergine, Ginkgo Biloba);
- Gebaseerd zijn op de interactie van verschillende gebieden van het brein zoals:
o Verhogen van alertheid (koffie!)
o (positief) veranderen van de emotionele staat (anti-stress)
o verbeterde consolidatie (transfer van hippocampus naar cortex) door bijvoorbeeld de REM slaap te verhogen
- De sterfte (apoptose) van neuronen verminderen;
- Het metabolisme verhogen.
Een 74-jarige man komt op het spreekuur bij de huisarts, omdat zijn familie vindt dat hij het afgelopen jaar geestelijk achteruit gegaan is. Zelf ervaart hij geen klachten. Volgens zijn vrouw vraagt hij regelmatig hetzelfde. Als ze met de auto op stap gaan, blijkt hij wat langzamer te rijden dan normaal en meer moeite te hebben om de juiste weg te vinden. Op donderdagavond gaat hij altijd naar de bridgeclub en er zijn geen aanwijzingen dat het kaarten niet goed gaat. Wel moet zijn vrouw hem er soms aan helpen herinneren dat het donderdag is. De ADL (algemene activiteiten van dagelijks leven zoals eten, wassen, toiletgang) leveren geen problemen op. Stel een differentiaaldiagnose op en beschrijf per genoemde diagnose welke aanvullende informatie je nodig hebt om deze diagnose te bevestigen dan wel uit te sluiten.
Patiënt heeft geheugenklachten (hij vraagt steeds hetzelfde) en oriëntatieklachten. Mogelijk berust het slechtere autorijden op de oriëntatiestoornis, maar het zou ook om apraxie (vrij vertaald onhandigheid), of een stoornis in planning en organisatie kunnen gaan.
De diagnose dementie is dus nog niet met zekerheid te stellen, maar het verhaal kan er wel bij passen. Verdere verdieping van de anamnese of een neuropsychologische test kunnen meer duidelijkheid verschaffen.
Welke medicijnen zijn er op de markt voor geheugenproblemen bij dementie, en welk resultaat kan een patiënt hiervan verwachten? Noem drie nadelen van dergelijk gebruik.
In Nederland zijn verkrijgbaar rivastigmine (Exelon), galantamine (Reminyl) en memantine (Ebixa). In het buitenland is ook donepezil (Aricept) op de markt. Al deze middelen hebben op zijn best symptomatische verbetering tot gevolg. Curatieve geneesmiddelen bestaan niet, en zijn voorlopig ook nog niet te verwachten. Uiteindelijk zal elke patiënt vroeger of later (1-2 jaar maximaal) toch tekenen van progressieve ziekte vertonen. Het effect van deze middelen berust op verminderde afbraak van neurotransmitters, waardoor er een betere signaaloverdracht tussen de neuronen moet plaatsvinden. Rivastigmine (Exelon), donepezil (Aricept) en galantamine (Reminyl) remmen acetylcholinesterase, en memantine (Ebixa) werkt op de NMDA (N-methyl-D-aspartaat) receptor. Daarnaast heeft galantamine een upregulerend effect op de nicotinereceptor. De effecten van deze geneesmiddelen zijn in de praktijk veelal teleurstellend. Bij sommige patiënten lijkt het geheugenverlies tijdelijk tot stilstand te komen. Een enkele patiënt wordt wat actiever. Bij Lewy body dementie, waarbij hallucinaties, motorische stoornissen en een wisselend beeld op de voorgrond staan, wordt vaak een duidelijke verbetering gezien met rivastigmine (Exelon). Helaas verdraagt tenminste 25% van de patiënten de medicatie niet. De belangrijkste bijwerkingen zijn sufheid en gastro-intestinale klachten. Memantine (Ebixa) geeft nogal eens aanleiding tot hallucinaties. Tot slot kosten deze middelen allemaal rond de 100 euro per maand.
De patiënt heeft rivastigmine (Exelon) voorgeschreven gekregen in een opbouwschema. Bij een dosis van 2 dd 4,5 mg klaagt patiënt over lichte misselijkheidklachten, die na een week vanzelf over gingen. De geriater besluit de dosis niet verder te verhogen. Na een half jaar komt hij weer op je spreekuur. Zelf heeft hij nog steeds geen klachten. Zijn vrouw heeft de indruk dat de situatie ongeveer hetzelfde is gebleven. Wel vertoont hij minder initiatief en vindt zij hem wat somberder. Bij het wegen blijkt hij 5 kg te zijn afgevallen. Welke twee differentiaaldiagnostische overwegingen heb je? Wat is je beleid?
Naast verergering van de dementie overweeg je een bijkomende depressie, en anorexie door de rivastigmine (Exelon). Depressieve klachten komen vaak voor bij dementerende personen. Het is belangrijk om hier alert op te zijn, omdat antidepressiva een duidelijke verbetering van het welbevinden kunnen bewerkstelligen. De klassieke tricyclische antidepressiva zoals nortriptyline kunnen het cognitief functioneren verslechteren. Daarom kiezen we bij oudere dementerende patiënten met een depressie voor een modern middel zoals een SSRI (serotonine re-uptake inhibitor). Dementerende patiënten kunnen vaak hun klachten niet goed aangeven, vooral niet als ze er op het moment van de vraag geen last van hebben. Daarom is het belangrijk het gewicht regelmatig te meten. Gewichtsverlies bij deze patiënt kan veroorzaakt worden door slechter eten of onrustig dwaalgedrag ten gevolge van de dementie, maar ook door bijwerkingen van de medicatie. Op proef staken om te zien wat voor effect dit heeft is dan de eerste stap.
