Biomédecine Quantitative: développement d'un médicament

Question 1

quelles sont les 2 grandes phases dans le développement d’un médicament? elles durent combien de temps?

Answer 1

• phase préclinique: tests in vitro sur les lignées cellulaires et tests in vivo sur des animaux
• phase clinique: tests sur humains
  elles durent des années

Question 2

quelles sont les 4 phases de la phase clinique et quel est le but de chacune?

Answer 2

• phase 1: déterminer dose recommandée et dose maximale tolérée
• phase 2: déterminer activité et tolérance au candidat médicament
• phase 3: essais comparatifs, si succès AMM
• phase 4: surveillance en population générale

Question 3

pour la phase préclinique, quelles sont les 3 infos obtenues lors des tests in vitro? par quelles 3 méthodes?

Answer 3

> nature chimique / pureté; effet sur lignées cellulaires (IC50) et mécanisme d’action / de résistance
analyses physico-chimiques; effets sur lignées cellulaires immortalisées et études biologiques

Question 4

pour la phase préclinique, quelle est l’info obtenue lors des tests in vivo? par quelles 2 méthodes?

Answer 4

> effet sur l’animal (toxicité / activité)
exposition animaux à des doses croissantes du produit et souris porteuses de tumeurs spontanées ou inoculées

Question 5

quelles sont les 4 familles de poison du fuseau (anti-cancéreux)?

Answer 5

vinca-alcoïdes, taxanes, epipodophyllotoxines et colchicine

Question 6

quels sont les 5 objectifs des tests in vivo?

Answer 6

• recherche des effets d’une exposition à dose unique
• recherche des effets d’une exposition à dose répétée
• recherche des effets d’une exposition chronique
• recherche si c’est génotoxique (anticancéreux!!)
• recherche si c’est tératogène

Question 7

à l’issu de tous les tests in vivo, qu’est-ce qui est déterminé? c’est la base pour connaître quoi?

Answer 7

DL10 (dose létale 10 = qui tue 10% des souris)
dose de départ pour essais de phase 1 chez l’homme (1/10 de la DL10)

Question 8

quels sont les prérequis pour la phase 1 chez l’homme?

Answer 8

pour la drogue: caractérisation physico-chimique, lignées cellulaires et toxicologie animale
pour les patients (cancer): cancers en impasse thérapeutique (sans solution), bon fonctionnement et constantes biologiques correctes

Question 9

quel est l’objectif principal et les objectifs 2aires de la phase 1?

Answer 9

• principal: déterminer dose d’utilisation pour phase 2
• 2aires: caractériser et quantifier les toxicités chez l’homme, déterminer la dose maximale tolérée, déterminer les paramètres pharmacocinétiques ADME et déterminer si le médicament présente un signe d’activité (effet sur tumeur)

Question 10

on se base sur quelles relations pour déterminer la dose utilisée?

Answer 10

relations dose-efficacité et dose-toxicité

Question 11

la toxicité dose-limitante (TDL) est définie par quels 3 éléments?

Answer 11

la nature de l’événement, sa sévérite et sa durée

Question 12

en cancérologie comment est définie la Dose Maximale Tolérée?

Answer 12

la dose entraînant une toxicité dose-limitante (TDL) chez 2/3 ou 3/6 des patients > la dose utilisée en phase 2 correspond au palier inférieur de la DML

Question 13

pour les essais cliniques de phase 1, quel est le taux de décès toxique? la proportion des patients qui développe une toxicité sévère? et quel % de patients en tirent un bénéfice?

Answer 13

taux décès toxique = <0,5%
toxicité sévère = 1/6 patients
bénéfice = 25-30% des patients

Question 14

pour les anticancéreux les essais de phase 1 se font sur quels sujets? et pour les traitements moins toxiques (diurétique, HTA, contre l’asthme)?

Answer 14

anticancéreux: patients atteints de cancer dans impasse thérapeutique
moins toxiques: volontaires sains

Question 15

quelles sont les autorités qui vont autoriser ou refuser une recherche selon le protocole de recherche réglementaire?

Answer 15

CPP = Comité de Protection des Personnes (médecins, psychologues, spécialistes de l’éthique…) + Agence du Médicament

Question 16

quels sont les éléments contenus dans l’introduction (le rationnel) de la méthodologie statistique générale de recherche et quel est son but?

Answer 16

l’état actuel des connaissances, le problème ouvert (le but est de l’expliquer) et les références bibliographiques (tests in vitro et in vivo)

Question 17

quels sont les 3 éléments listés dans la sélection des patients de la méthodologie statistique générale?

Answer 17

la méthode de recrutement de patients, les critères d’inclusion et les critères de non-inclusion

Question 18

à quoi servent les critères de jugement principal et 2aires? chaque critère est associé à quoi?

Answer 18

principal: répondre à l’objectif principal (établir dose recommandée pour phase 2)
2aires: répondre aux objectifs 2aires (établir paramètres pharmacocinétiques)
une analyse (test) statistique

Question 19

quelle information doit contenir le plan d’expérience?

Answer 19

le nombre de groupes de patients (variable) et explication de comment ils ont été constitués pour répondre à la question

Question 20

comment sont les groupes de patients en chaque phase?

Answer 20

phase 1: plusieurs cohortes de 3 patients (voir si TDL)
phase 2: 1 groupe de patients
phase 3: au moins 2 groupes de patients distincts

Question 21

on doit définir précisément dans le protocole le nombre de patients recrutés: combien en phase 1, 2 et 3?

Answer 21

phase 1: au moins 3 et au maximum un multiple de 3
phase 2 et 3: nombre précis basé sur éléments statistiques

Question 22

l’ensemble de paramètres recueillis est inscrit dans quel document?

Answer 22

CRF (Case Report Form) = dossier avec toutes les infos de chaque patient

Question 23

les analyses statistiques doivent être décrites précisément avant ou après le début de l’étude?

Answer 23

avant car sinon biais méthodologique majeur

Question 24

les tests statistiques sont basés sur quels 3 principes?

Answer 24

• 1er: test = outil pour répondre à une question
• 2e: question répondue par preuve expérimentale (la preuve n’est pas certaine ce qui implique un risque)
• 3e: le test est un test d’hypothèses mélangeant hypothèse nulle (H0) et hypothèse alternative (H1)

Question 25

à quoi correspond l’hypothèse H0?

Answer 25

hypothèse que je dois faire pour monter mon test > si je suppose que H0 est vraie, alors je pourrais faire des prédictions car il y a équiprobabilité

Question 26

pour la notion de risque, que vais-je regarder en 1er? ensuite je vais choisir le risque raisonnable: il correspond toujours à quelle valeur? donc la zone compatible avec H0 correspond à quelle probabilité? comment détermine-t-on la zone compatible avec H0?

Answer 26

toutes les configurations possibles
choisir risque raisonnable = toujours 5% (risque alpha)
95%
par la loi binomiale

Question 27

comment s’appelle la zone très improbable sous H0 (5% de chance)?

Answer 27

zone de rejet de H0 (on accepte H1)

Question 28

l’ensemble de possibilités est donc partagé en quelles 2 zones?

Answer 28

95% de chances de se reproduire = compatible avec H0
5% de chances de se reproduire = zone de rejet de H0

Question 29

on fixe à priori du test la règle de décision: il s’agit de quoi? qu’est-ce que donc le risque de première espèce?

Answer 29

règle de décision:
- si résultat de l’expérience dans zone compatible avec H0 on conclut que les résultats sont compatibles avec H0 (“test non significatif”)
- si il est dans zone de rejet de H0 alors H0 fausse et H1 vraie au risque de 5%
risque de première espèce:
probabilité de rejeter H0 à tort = 5%

Question 30

voir schéma risques sur ronéo semaine 7

Answer 30

tableau H0, H1 et puissance

Question 31

qu’est-ce que la puissance d’un test? on veut des tests puissants ou non puissants?

Answer 31

probabilité de rejeter H0 si H1 est vraie et vice versa
on cherche des test puissants

Question 32

la puissance d’un test dépend de quels 3 paramètres?

Answer 32

• du risque alpha (toujours fixé à 5%)
• des hypothèses H0 et H1
• du nombre de sujets: + nombre de sujets élevé, + puissance élevée

Question 33

pour calculer le nombre de patients on fixe la puissance à quel %?

Answer 33

80% ou 90%

Question 34

quel est l’objectif principal de la phase 2? on cherche la meilleure méthode pour minimiser quoi?

Answer 34

déterminer si le médicament est suffisamment efficace pour passer en phase 3 = 1e étude d’efficacité
les faux positifs (médicament envoyé à tort en phase 3) et les faux négatifs (critères d’efficacité trop élevés et le médicament aurait pu fonctionner en phase 3)

Question 35

en cancérologie, l’étude est réalisée sur combien de groupes de patients?

Answer 35

1 groupe de patients sélectionnés et homogène, souvent en échec thérapeutique

Question 36

en cancérologie on met en place quel critère de jugement principal binaire pour savoir si le traitement est suffisamment efficace? ce critère est obtenu rapidement ou lentement?

Answer 36

critère = taux de réponse au traitement = réduction de la tumeur selon critères RECIST
rapidement (3 mois)

Question 37

dans la phase 2, l’hypothèse H0 correspond toujours à quoi? ensuite on fixe un taux (p0) qui varie selon les cancers: en dessous de celui-ci que se passe-t-il? en général p0 correspond à quel %?

Answer 37

à la non efficacité (prédictif)
en dessous de p0 le traitement n’est pas assez efficace
p0 = 20% (voire 10%)

Question 38

si p = taux d’efficacité (inconnu) du traitement alors H0 = ?

Answer 38

H0: p < p0 (car correspond à non efficacité)

Question 39

pour le calcul du nombre de sujets nécessaires que faut-il faire?

Answer 39

fixer taux d’efficacité attendu = p1 (hypothèse H1 “attendue”)

Question 40

le calcul du nombre de sujets dépend de quels paramètres?

Answer 40

p0 et p1, puissance (90%) et risque de 1e espèce (5%)

Question 41

plus la différence entre p0 et p1 est faible, plus…? et plus la différence entre p0 et p1 est grande, moins…?

Answer 41

+ différence est faible = + il faudra de sujets
+ différence est grande = - il faudra de sujets

Question 42

en cancérologie quel est le critère de sélection rapidement obtenu, standardisé, mesurant de manière non ambiguë l’effet du traitement?

Answer 42

le critère de taille tumorale avant et après l’exposition au traitement selon RECIST