BMCP: récepteurs et signalisation cellulaire (2)

Question 1

quelles sont les 3 caractéristiques principales des voies de transduction du signal à récepteur tyrosine kinase?

Answer 1

• mécanismes d’autophosphorylation au niveau des résidus tyrosine
• cascades phosphorylation / déphosphorylation
• rôle majeur: interactions protéiques

Question 2

quels sont les 2 groupes de protéines tyrosine kinase?

Answer 2

• protéines kinase réceptrices: RTK
• protéines tyrosine kinase cytoplasmiques

Question 3

les RTK peuvent être activées directement par quels 2 moyens?

Answer 3

• par des facteurs de croissance et différenciation (récepteur de l’EGF)
• par des régulateurs métaboliques (insuline)

Question 4

la famille des récepteurs à activité tyrosine kinase sont constitués de quels 3 domaines?

Answer 4

• extracellulaire qui lie le ligand
• transmembranaire
• intracellulaire qui contient domaine d’activité tyrosine kinase

Question 5

parmi tous les récepteurs à activité tyrosine kinase sont d’emblée sous quelle forme? quelle est l’exception?

Answer 5

monomère inactif lié à la membrane sauf récepteur de l’insuline qui est dimérique avant d’être activé par son ligand

Question 6

quelles sont les étapes de l’activation du récepteur de l’EGF (facteur de croissance)?

Answer 6

récepteur monomère à la membrane et sous l’action du ligand on a une dimérisation de ce récepteur > autophosphorylation croisée des résidus tyrosine du domaine intracellulaire > le récepteur activé peut accueillir les motifs phosphotyrosine qui vont permettre à certaines protéines de le reconnaître (elles doivent posséder un domaine SH2)

Question 7

quels sont les 2 mécanismes pour la dimérisation du récepteur?

Answer 7

• induite par le ligand
• induite par le récepteur

Question 8

quels sont les 2 domaines protéiques capables de reconnaître les motifs phosphotyrosine?

Answer 8

domaines SH2 et PTB

Question 9

le domaine PH (homologie à la pleckstrine) peut reconnaître quels motifs?

Answer 9

phosphoinositides (sur feuillet int de la mb plasmique)

Question 10

le domaine de liaison SH3 reconnaît quels motifs?

Answer 10

motifs riches en proline

Question 11

lorsque le récepteur est activé, quelle est la protéine adaptatrice qui va servir de lien via son SH2 entre le récepteur et la protéine Sos via son SH3? la protéine Sos est un activateur de quelle protéine en aval de cette voie de signalisation?

Answer 11

protéine adaptatrice GRB2
protéine RAS

Question 12

dans la signalisation médiée par l’insuline, la protéine d’amarrage IRS possède quel domaine qui va permettre sa liaison avec récepteur tyrosine kinase activé?

Answer 12

domaine PTB se lie aux phosphotyrosines > phosphorylation résidus tyrosine = recrutement d’autres protéines pour transduction du signal (PR3 kinase)

Question 13

les facteurs de transcription de quelle famille (signalisation en hémato et immuno) vont se lier directement au RTK activés et seront phosphorylés, sous forme de dimère? quel est leur rôle?

Answer 13

famille STAT = facteurs de transcription activés sous forme de dimère phosphorylé > rôle régulation expression des gènes dans noyau

Question 14

le récepteur de l’érythropoïétine est-il un récepteur à tyrosine kinase?

Answer 14

non: associée à tyrosine kinase cytoplasmique

Question 15

quelles sont les enzymes de transmission qui peuvent être activées après la liaison avec un récepteur à tyrosine kinase activé?

Answer 15

phospholipase C gamma, PI3 Kinase et protéine tyrosine phosphatase (Shp2)

Question 16

les protéines à domaine homologue de la pleckstrine (PH) doivent être reliées à quoi pour être actives? ce domaine PH va reconnaître quoi?

Answer 16

reliées à la membrane plasmique
des phosphoinositides membranaires (PIP2 et PIP3) et les chaînes béta gamma des protéines G trimériques

Question 17

parmi les voies de transmission en aval, quel est le mode de fonctionnement de la voie Ras / MAPK? (voie de prolifération cellulaire)

Answer 17

le ligand (facteur de croissance) va activer son récepteur RTK spécifique > une autophosphorylation croisée des tyrosines > la protéine GRP2 via son domaine SH2 se lie au récepteur activé, et via son SH3 elle va se lier à cette
protéine SOS1 > SOS1 active va activer la protéine RAS lié au GDP (inactive sous cette forme) > il va y avoir un échange entre le GDP et le GTP, et cette protéine RAS lié au GTP va devenir active > cette protéine RAS lié au GTP va envoyer en aval le signal de prolifération, ça va passer par protéine kinase RAF puis MEK, ERK

Question 18

il y a différentes régulations de la voie Ras / MAPK dans les cancers: gènes qui peuvent être activés en oncoprotéines = quels oncogènes surtout?

Answer 18

RAS, RAPH (mélanome)

Question 19

parmi les voies de transmission en aval, quel est le mode de fonctionnement de la voie PI3 kinase AKT (voie de survie)? = régulation positive

Answer 19

> la protéine qui va reconnaître le motif phosphotyrosine = la PI3 kinase (enzyme): une sous-unité régulatrice P85 qui possède le domaine SH2 lui permettant de se lier au RTK + une sous unité catalytique qui va être activée après liaison de la P85 à la phosphotyrosine
cette sous unité catalytique va catalyser la phosphorylation du PIP2 en PIP3 (synthétisé pour activer en aval des protéines avec un domaine PH - ex la PDK)
cette kinase va devoir être active et phosphoryler AKT et donc à partir du moment où cette AKT est activé elle va pouvoir phosphoryler des substrats soit pour les activer soit pour les inactiver

Question 20

comment est la régulation négative de la voie PI3 kinase AKT?

Answer 20

elle est exercée par gène PTEN qui est une lipide phosphatase et qui agit sur les lipides; elle est capable de déphosphoryler le PIP3 en PIP2

Question 21

l’arrêt de la voie de signalisation peut se passer lors de quelles 5 étapes?

Answer 21

• élimination messager extracellulaire
• dégradation du récepteur
• recyclage des 2nds messagers
• phosphorylation ou déphosphorylation des acteurs
• protéolyse

Question 22

quelle est la particularité de la forme mutée de JAK2 (V617F) = polyglobulie de Vaquez?

Answer 22

elle est constitutivement active

Question 23

quels sont les rôles des récepteurs nucléaires (facteurs de transcription activés par ligand diffusible)?

Answer 23

différenciation cellulaire, prolifération cellulaire et dans le métabolisme

Question 24

les récepteurs nucléaires peuvent être associés à quelles pathologies?

Answer 24

cancers, maladies cardiovasculaires, inflammation et anomalies de la reproduction

Question 25

dans la superfamille des récepteurs nucléaires, quel est le domaine qui va permettre au récepteur d’interagir avec les protéines du complexe transcriptionnel?

Answer 25

domaine de transactivation (fonctionnel, du côté N terminal)

Question 26

dans la superfamille des récepteurs nucléaires, le domaine de liaison à l’ADN va permettre de réguler quoi? ces récepteurs synthétisés dans le cytoplasme dès qu’ils possèdent une NLS vont vers où?

Answer 26

une NLS = séquence localisation nucléaire
vers le noyau

Question 27

chez l’Homme il y a combien de gènes qui codent les récepteurs nucléaires?

Answer 27

48

Question 28

quels sont les récepteurs nucléaires de type 1?

Answer 28

récepteurs nucléaires stéroïdiens: récepteur aux oestrogènes, aux androgènes, à la progestérone et aux glucocorticoïdes

Question 29

quel est le mode de fonctionnement des récepteurs nucléaires de type 1?

Answer 29

homodimérisation = récepteur doit être sous forme d’homodimère pour pouvoir activer l’expression du gène

Question 30

quels sont les récepteurs nucléaires de type 2?

Answer 30

tous les récepteurs nucléaires non stéroïdiens: récepteur à l’hormone thyroïdienne, à l’acide rétinoïque, à la vitamine D et à PPAR gamma

Question 31

quel est le mode de fonctionnement des récepteurs nucléaires de type 2 (avant et après liaison du ligand)?

Answer 31

hétérodimérisation avec RXR (Retinoid X Receptor) =
- avant liaison du ligand: récepteur dans noyau > compléxé avec histones désacétylases et autres corépresseurs > chromatine compactée
- après liaison du ligand: dissociation des histones désacétylases, dérépression de la chromatine et activation transcriptionnelle

Question 32

pour les récepteurs nucléaires de type 1 (stéroïdiens), quelle est la protéine qui va transporter l’hormone dans le sang pour qu’elle diffuse dans la mb plasmique du tissu cible?

Answer 32

SBP (stéroïde binding protein)

Question 33

quels sont les récepteurs nucléaires stéroïdiens qui sont d’emblée nucléaires?

Answer 33

ER (oestrogènes), AR (androgènes) et PR (progestérone)

Question 34

pour le cas particulier du récepteur stéroïdien GR (glucocorticoïdes), comment sera-t-il envoyé vers le noyau?

Answer 34

GR inactif = cytoplasmique > complexé à la protéine HSP90 > site de liaison nucléaire qui l’envoie vers le noyau > dissociation de HSP90 et dimérisation du récepteur > amplification ou atténuation de la transcription

Question 35

où sont localisées les modifications post traductionnelles des récepteurs nucléaires? elles utilisent quoi?

Answer 35

dans domaine N terminal de transactivation
cascades de signalisation qui entraînent des phosphorylations du récepteur ou d’autres modifs

Question 36

quelles sont les modifications post traductionnelles pour le récepteur aux œstrogènes (ER)?

Answer 36

phosphorylation des récepteurs au niveau des résidus d’acides aminés sérines:
- CDK7 phosphoryle Ser 118
- Kinase AKT phosphoryle Ser 167 => résistance au tamoxifène (anti œstrogène) chez patientes avec cancer du sein

Question 37

la prednisolone est quel type de médicament?

Answer 37

anti inflammatoire stéroïdien

Question 38

on connaît plusieurs isoformes de quels récepteurs?

Answer 38

récepteur des glucocorticoïdes (GR), récepteur hormones thyroïdiennes (TR) et récepteur des œstrogènes (ER)

Question 39

certains des métabolites des stéroïdes agissent comme facteur de transcription et se lient à quels récepteurs? ex du…?

Answer 39

récepteurs orphelins
acides biliaires = produits du catabolisme du cholestérol

Question 40

il y a mutation de quels récepteurs dans le syndrome des testicules féminisants? et dans certains lymphomes? et dans le rachitisme vitamino résistant?

Answer 40

syndrome TF: mutation récepteur aux androgènes (AR)
lymphomes: mutation récepteur aux glucocorticoïdes (GR)
rachitisme VR: mutation récepteur à la vitamine D (VDR)

Question 41

quels sont les médicaments qui vont inhiber de façon compétitive la liaison de l’hormone à son récepteur (utilisés pour cancers hormono-dépendants: du sein, de la prostate)?

Answer 41

les “antihormones”

Question 42

la pilule du lendemain agit sur quel récepteur stéroïdien (affinité 5x supérieure à celle de l’hormone naturelle)?

Answer 42

récepteur à la progestérone (PR)

Question 43

le pronostic du cancer du sein et de la prostate est meilleur quand les cellules tumorales expriment quels récepteurs? ils sont détectés par quoi?

Answer 43

récepteurs stéroïdiens
marqueurs tissulaires

Question 44

lors d’une convergence des voies de transduction, la voie du RCPG forme quelle phospholipase C et la voie du RTK forme quelle phospholipase C lorsqu’elles convergent?

Answer 44

RCPG: PLC béta
RTK: PLC gamma

Question 45

lors de la convergence des voies de transduction RCPG et RTK elles forment quels 2nds messagers?

Answer 45

IP3 ou DAG

Question 46

lors d’une divergence des voies de transduction, un stimulus unique va activer RTK (EGF, PDGF) et par quelles 3 voies peut-il activer la prolifération?

Answer 46

soit par la voie de la PLC gamma, soit par IP3 kinase soit par voie Ras

Question 47

la voie RCPG et RTK vont produire quels ions grâce au récepteur d’IP3 dans le RE? cet ion est capable d’activer quelle protéine?

Answer 47

calcium
protéine kinase C

Question 48

les signaux transmis par un RCPG, une intégrine et un RTK vont converger tous vers quelle voie et ils sont transmis par quelle cascade?

Answer 48

voie Ras
cascade MAPK

Question 49

les récepteurs RCPG, de l’intégrine et RTK qui se lient à des ligand différents vont conduire à la formation de quoi qui va permettre l’ancrage de quelle protéine?

Answer 49

formation de phosphotyrosine
protéine Grb2

Question 50

quel est donc le but de la convergence des voies de transduction?

Answer 50

les signaux qui proviennent de récepteurs différents peuvent conduire à la transcription et la traduction d’un même lot de gènes qui vont favoriser par ex la croissance dans chaque cellule cible (cas de l’embryogénèse)