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Med 2 1er semestre > Génétique: maladies génétiques à transmission mendélienne > Flashcards

Génétique: maladies génétiques à transmission mendélienne Flashcards

1
Q

la transmission autosomique dominante concerne quel % des cas? la transmission autosomique récessive? et l’hérédité liée à l’X?

A

transmission autosomique dominante: 70%
transmission autosomique récessive: 25%
hérédité liée à l’X: 5%

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2
Q

actuellement combien de maladies monogéniques connues? quelle est leur prévalence dans la population?

A

8000
1%

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3
Q

quelle est la 1e chose réalisée en consultation génétique?

A

l’arbre généalogique (modes de transmission et personnes à risque de transmettre la maladie)

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4
Q

une transmission qui touche les 2 sexes et verticale est de quel type? et si elle touche les 2 sexes et est horizontale? et si elle touche les garçons par transmission maternelle?

A

2 sexes verticale: autosomique dominante
2 sexes horizontale: autosomique récessive
mère > garçon: lié à l’X

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5
Q

que signifie autosomique?

A

relatif aux chromosomes autosomes (1-22) communs aux 2 sexes (maladie sans sexe préférentiel)

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6
Q

dans la transmission autosomique dominante le gène est présent dans quel état?

A

hétérozygote simple (le gène muté domine sur le gène normal) => porteur d’une seule mutation = phénotype malade (2 sexes atteints et transmetteurs)

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7
Q

un sujet homozygote pour une mutation dominante est-il possible? quelles sont les conséquences?

A

oui (2 parents atteints) = rare
phénotype identique à l’hétérozygotie simple ou phénotype + sévère

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8
Q

pour les 3 mécanismes moléculaires de la dominance, quels sont les 2 types de perte de fonction de la protéine?

A
  • quantitatif: haplo-insuffisance (délétion gène ou codon stop prématuré)
  • qualitatif: variation faux sens > substitution d’a.a > protéine non fonctionnelle
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9
Q

pour les 3 mécanismes moléculaires de la dominance, quels sont les 2 types de gain de fonction de la protéine?

A
  • quantitatif: duplication gène (3 copies)
  • qualitatif: variation faux sens > substitution d’a.a > fonction délétère à la protéine
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10
Q

pour les 3 mécanismes moléculaires de la dominance, qu’est-ce que l’effet dominant négatif? on le retrouve dans quelles protéines?

A

la protéine anormale va aussi avoir des conséquences sur la protéine normale produite par l’autre allèle (interfère sur la fonction de la protéine normale)
protéines de structure = collagène

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11
Q

dans la transmission autosomique dominante quelle est la probabilité du père / de la mère de transmettre la maladie à la descendance?

A

50%

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12
Q

par rapport aux signes cliniques quelle est l’une des caractéristiques de la transmission autosomique dominante?

A

expressivité variable intra familiale (variabilité phénotypique) = formes + ou - sévères de la maladie dues aux facteurs génétiques et environnementaux

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13
Q

donner un exemple de maladie autosomique dominante rare qui montre cette expressivité variable intra familiale

A

neurofibromatose de type 1 liée à des mutations du gène suppresseur de tumeur NF1 => fait partie de la famille des phacomatoses: expression neurologique et cutanée avec tumeurs bénignes mais risque tumeurs malignes

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14
Q

pour les maladies autosomiques dominantes, qu’est-ce que la pénétrance incomplète?

A

sujets porteurs de la maladie mais qui ne l’expriment pas (cela module aussi le risque de transmission à la descendance)

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15
Q

qu’est-ce que la pénétrance? varie-t-elle selon les maladies?

A

% de sujets porteurs de la mutation exprimant la maladie
oui

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16
Q

l’achondroplasie (nanisme) = mutation gène FGFR3 est-elle à pénétrance complète ou incomplète?

A

complète (pénétrance à 100% on ne peut pas être porteur sain)

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17
Q

le syndrome de Lynch (HNPCC) = prédisposition au cancer digestif, est-il à pénétrance complète ou incomplète?

A

incomplète (90% des porteurs vont développer un cancer et 10% seront indemnes)

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18
Q

la pénétrance varie aussi en fonction de quel paramètre?

A

l’âge: + on avance dans l’âge et + la pénétrance augmente

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19
Q

pour la Chorée de Huntington (maladie neurodégénérative) la pénétrance est de combien chez le nouveau né? à 40-50 ans? et à 70 ans?

A

nouveau né: 0
40-50 ans: 50%
70 ans: 100%
=> + on avance en âge, + la probabilité de développer la maladie lorsque l’on est porteur de la mutation est élevée.

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20
Q

la pénétrance dépend aussi de quel facteur?

A

la précision du bilan (certains signes peuvent passer inaperçus s’il ne sont pas recherchés)

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21
Q

quelle est la différence entre expressivité variable et pénétrance incomplète?

A

expressivité variable: sujets malades (ont des symptômes)
pénétrance incomplète: sujets sains porteurs de la mutation (n’ont pas de symptômes)

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22
Q

quels sont les 3 facteurs qui influencent l’expressivité de la maladie autosomique dominante et sa pénétrance?

A
  • génétiques: gènes modificateurs, polymorphisme, âge
  • environnementaux: régime alimentaire et l’hygiène de vie sur hypercholestérolémie familiale
  • stochastiques: aléatoires
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23
Q

que sont les néomutations (mutations de novo)? le risque de néomutations augmente avec quoi?

A

apparition d’une nouvelle mutation alors que les parents ne sont pas porteurs
l’âge paternel à la conception

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24
Q

la fréquence des néomutations en fonction de quoi sera variable?

A

des maladies: + une maladie est grave + le taux de mutations est élevé

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25
Q

les maladies létales de façon précoce sont dues à quelles mutations? pour les maladies non mortelles de façon précoce (hypercholestérolémie) s’agit-il de néomutations? quel est le risque de néomutations pour les maladies de gravité intermédiaire?

A

maladies létales précoces = 100% néomutations car individus n’ont pas de descendance donc ne peuvent pas la transmettre
non mortelles = individus ont une descendance > mutations héritées dans la famille (néomutations rares)
risque intermédiaire

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26
Q

les néomutations sont à quel caractère? quelle est la probabilité de transmission verticale à la descendance?

A

pathologies dominantes
50%

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27
Q

à quels moments peut survenir les néomutations?

A

dans le gamète (spermatozoïde) => mutation présente dès la fécondation et dans toutes les cellules (état homogène)
ou en post zygotique (lors des 1es divisions cellulaires de l’embryon) => mutation présente dans un % des cellules (en mosaïque)

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28
Q

pour le mosaïcisme somatique, à quel moment survient la mutation? il y a-t-il une corrélation avec l’âge paternel à la conception?

A

en post zygotique (lors des 1es divisions cellulaires) = % de cellules mutées non évaluable
pas de corrélation avec l’âge paternel

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29
Q

le mosaïcisme germinal uniquement au niveau de quoi? il y a-t-il un phénotype chez parent concerné? il y a-t-il de risque pour sa descence?

A

gamètes (spermatozoïdes ou ovocytes) = survenue en post zygotique mais à un stade très tardif uniquement sur cellules germinales
non
risque + élevé pour sa descendance

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30
Q

quels sont les éléments qui compliquent le conseil génétique?

A
  • pénétrance incomplète
  • expressivité intra familiale variable
  • effet d’anticipation de la maladie (aggravation phénotype au fur et à mesure de la transmission aux générations)
  • effet parental (risque transmission variable si maladie transmise par mère ou père)
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31
Q

pour le conseil génétique, pour les mutations de novo le risque de récurrence est faible sauf pour quelle maladie?

A

où la fréquence de mosaïcisme germinal est élevée

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32
Q

pour la transmission autosomique récessive, la maladie s’exprime quand les 2 gènes sont comment?

A

mutés, soit à l’état homozygote (2 fois même mutation) soit à l’état hétérozygote composite (2 mutations différentes sur 2 allèles du gène)

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33
Q

que signifie-t-il quand on est hétérozygote simple (1 allèle du gène muté) pour l’hérédité autosomique récessive?

A

on est porteur sain, on n’est pas malade

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34
Q

quel est le seul mécanisme moléculaire pour la récessivité?

A

perte de fonction de la protéine quantitative ou qualitative
(enzymopathies = déficit enzymatique)

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35
Q

qu’est-ce qui chez les parents peut favoriser une maladie autosomique récessive (horizontale = frères malades mais parents et enfants du sujet atteint sains)?

A

consanguinité parentale

36
Q

dans la descendance d’un couple hétérozygote simple (2 parents porteurs sains) dans quel cas leur enfant sera malade? = maladie autosomique récessive

A

25% (1/4) des cas: 2 allèles mutés transmis = sujet malade
(et parmi les enfants sains 2/3 hétérozygotes simples)

37
Q

quelle est la maladie autosomique récessive grave la + fréquente en Europe?

A

la mucoviscidose (1/4000 naissances en France) => porteurs sains fréquents (1 personne sur 30-35 dans pop. générale sont hétérozygotes simples)

38
Q

la mucoviscidose atteint quels systèmes?

A

atteinte appareil respiratoire, appareil digestif et atteinte des voies excrétrices des canaux déférents chez l’homme (pbs d’infertilité)

39
Q

la mucoviscidose est liée à des mutations de quel gène?

A

gène qui code pour un canal chlore = CFTR

40
Q

la fréquence de l’hétérozygotie dans la population générale obéit à quelle loi? on calcule la fréquence de porteurs sains à partir de quoi?

A

Loi de Hardy-Weinberg (relative à l’équilibre allélique au sein des générations)
à partir de l’incidence de la maladie (1/4000 naissances)

41
Q

au cours des générations il n’y a pas de variations du nombre de porteurs sains sous quelles conditions?

A
  • absence sélection liée aux porteurs sains (pas de désavantage biologique)
  • absence néomutation (négligeables chez infections autosomiques récessives)
  • absence migration importante de la population
  • population de grande taille
  • panmixie (pas de consanguinité)
42
Q

quelle est la seule maladie pour laquelle les néomutations sont + fréquentes chez infections autosomiques récessives?

A

amyotrophie spinale

43
Q

quel est le calcul de la fréquence des porteurs sains (hétérozygotes simples)?

A

2 x racine carré de l’incidence de la maladie (malades)

44
Q

comment calculer le risque pour qu’un sujet soit atteint d’une maladie autosomique récessive?

A

proba père hétérozygote x proba mère hétérozygote x 1/4

45
Q

dans un calcul de proba d’hétérozygotie néglige-t-on ou pas la proba de transmission générale d’hétérozygotie dans la pop générale (1/30 pour mucoviscidose par ex)?

A

oui car risques s’additionnent (1/30 négligeable face à 1/2)

46
Q

dans un calcul de risque pour la maladie néglige-t-on ou pas la proba de transmission générale d’hétérozygotie dans la pop générale (1/30 pour mucoviscidose par ex)?

A

non car risques se multiplient

47
Q

pour les degrés de parenté: quelle est la proba d’hétérozygotie pour la fratrie, parents et enfants du sujet atteint? pour ses oncles / tantes, neveux et petits enfants? et pour ses cousins?

A

degré 1: fratrie, parents, enfants = 1/2
degré 2: oncles, tantes, neveux, petits enfants = 1/4
degré 3: cousins = 1/8

48
Q

+ une maladie est rare, + le risque relatif par rapport à la pop générale pour les apparentés d’un individu atteint est faible ou élevé?

A

élevé

49
Q

dans la grande majorité des cas en récessif on aura 1 seul ou plusieurs enfants atteints?

A

1 seul enfant atteint

50
Q

quelle est l’exception à la Loi de Hardy Weinberg et au calcul de risque (toujours la prendre en compte!) ?

A

la consanguinité

51
Q

si consanguinité entre parents on n’est plus dans un risque de population générale mais dans quel risque?

A

risque de parenté

52
Q

que sont des parents “apparentés”? quelle conséquence pour leur enfant?

A

“apparentés” s’ils ont au moins 1 ancêtre commun = leurs différences génétiques sont moindres => enfant “consanguin” + souvent homozygote

53
Q

la consanguinité augmente le risque de quoi?

A

d’apparition de maladie autosomique récessive d’autant plus que la maladie est rare

54
Q

lors de la consanguinité on calcule le coefficient F: de quoi s’agit-il?

A

proba d’homozygotie d’un gène donné (d’un locus) liée à la consanguinité

55
Q

pour des cousins germains = 3e degré parenté (cas + fréquent de consanguinité) quel sera le coefficient de consanguinité de leur enfant?

A

1/16 (+ degré de parenté élevé et + le coefficient de consanguinité F est important)

56
Q

la consanguinité est la 1e exception pour le calcul du risque, quelle est la 2e?

A

la pseudo dominance: donne l’impression que la distribution des sujets atteints est verticale et non horizontale alors qu’on est dans du récessif

57
Q

à quoi est due la pseudo dominance?

A

à l’union entre un sujet atteint et un hétérozygote

58
Q

quelles sont les 2 situations où peut s’observer la pseudo dominance?

A

1) fréquence de l’hétérozygotie dans la pop très élevée: hémochromatose => incidence 1/300 et fréquence d’hétérozygotie 1/9
2) consanguinité sur plusieurs générations

59
Q

quel est le rôle de l’inactivation du gonosome X (Lyonisation de l’X) chez la femme qui a 2 X? elle se met en place à quel stade? cette inactivation de l’X possède quelles 2 caractéristiques?

A

compenser le déséquilibre génique entre les hommes et les femmes pour avoir la même expression génique
stade blastocyte
aléatoire (on ne sait pas quel des 2 X sera inactivé) et clonale (toutes cellules filles d’une même cellule mère vont avoir le même X inactivé)

60
Q

comment s’appelle l’amas d’hétérochromatine formé par l’X inactivé?

A

le corpuscule de Barr

61
Q

quels sont les 3 mécanismes moléculaires impliqués dans l’inactivation de l’X?

A
  • initiation: démarre au locus Xist pour produire ARN non codant
  • propagation: l’ARN recouvre l’X en se propageant de proche en proche (en cis)
  • maintien: modifs épigénétiques de l’X avec méthylation ADN + histones => condensation chromatine => arrêt fixation facteurs transcription et fin de l’expression génique
62
Q

quelle est la petite partie (15-30%) des gènes du chromosome X inactivé qui va rester active? pk ces régions ne sont-elles pas inactivées?

A

gènes des extrémités de l’X = régions pseudo autosomiques
car il y a des régions identiques sur le chr Y

63
Q

une femme qui a 2 X est…?

A

mosaïcisme fonctionnel

64
Q

pourquoi un chat qui a 2 couleurs est-il forcément femelle?

A

car sur l’X il y a le gène qui code le pelage => 2 couleurs = 2 chromosomes X avec 2 gènes différents

65
Q

quand une femme est non atteinte en cas de l’anomalie de l’X on dit qu’elle est…?

A

conductrice

66
Q

quels sont les 2 mécanismes de compensation quand il y a une mutation du gène de l’X chez la femme?

A
  • sélection cellules où l’X porteur du gène normal est actif tandis que les autres cellules vont moins proliférer
  • coopération métabolique: les cellules qui expriment la protéine normale vont prendre le relais par rapport aux cellules qui expriment protéine anormale
67
Q

lorsque le profil d’inactivation de l’X est totalement aléatoire, les conductrices seront symptomatiques ou asymptomatiques?

A

asymptomatiques

68
Q

lorsque dans le biais d’inactivation de l’X toutes les cellules ont l’X porteur du gène muté, que se passe-t-il?

A

expressivité aussi sévère chez les femmes que celle des hommes
(entre les 2 il y a des phénotypes modérés de la maladie selon % des cellules qui ont le X muté)

69
Q

l’inactivation de l’X suit quelle courbe? quel % des femmes ont un biais d’inactivation de leur X?

A

courbe de Gauss (50% X maternels et 50% X paternels actifs)
10% = 5% inactivation préférentielle X maternel et 5% X paternel

70
Q

quelles peuvent être les 2 causes du biais d’inactivation de l’X?

A
  • activation non aléatoire initiale
  • sélection cellulaire 2aire
71
Q

les maladies “récessif lié à l’X” touchent surtout les hommes ou les femmes?

A

les hommes (pénétrance très faible chez les femmes, les femmes conductrices ne seront pas atteintes)

72
Q

les maladies “semi dominant lié à l’X” touchent quel sexe?

A

les 2 (un peu + sévères chez les hommes)

73
Q

les maladies “dominant lié à l’X” touchent surtout les hommes ou les femmes? pourquoi?

A

les femmes car tellement délétères chez hommes qu’elles sont létales au stade embryonnaire ou il y a des mécanismes d’interférence cellulaire qui entraîne non pénétrance chez hommes (conducteurs asymptomatiques)

74
Q

quels sont les 3 cas où les femmes expriment des maladies de façon aussi sévère que les hommes (surtout en cas de récessivité de l’X)?

A
  • biais d’inactivation de l’X muté (+ fréquent)
  • Syndrome de Turner: femme 45,X (muté)
  • femme homozygote issue de mère conductrice et père atteint = 2 X mutés
75
Q

la myopathie de Duchenne (dystrophie musculaire) est quelle type de maladie liée à l’X? touche combien de sujets? anomalie de quel gène? comment est l’arbre généalogique de transmission?

A

récessif lié à l’X: hommes touchés, pénétrance très faible chez femme
1/3500 garçons
anomalie gène DMD qui code la dystrophine
maladie transmise uniquement par la mère, seulement garçons atteints

76
Q

quels sont les signes cliniques de la myopathie de Duchenne?

A
  • 2/4ans: chutes, difficultés à se relever, monter les escaliers… => perte de la marche à 8/10 ans = affection musculaire progressive
  • pseudo hypertrophie mollets
  • CPK (enzymes musculaires) très élevées = destruction fibres
  • espérance de vie diminuée par insuffisance cardio respi
77
Q

quelles peuvent être les 2 origines de la maladie de Duchenne?

A
  • mutation de novo 1/3 des cas
  • héritée de la mère 2/3 des cas = 50% filles conductrices et 50% garçons atteints
78
Q

les néomutations sont fréquentes dans quels 2 cas?

A

affections autosomiques dominantes et affections liées à l’X

79
Q

que calcule la loi de Haldane?

A

le calcul du risque de néomutation uniquement pour les maladies liées à l’X létales chez l’homme

80
Q

pour une affection liée à l’X létale chez l’homme (myopathie de Duchenne) quelle est la proba de néomutation pour un homme? et pour une femme?

A

homme = 1/3
femme = 1/2

81
Q

pour les maladies liées à l’X qui touchent aussi bien les femmes que les hommes (semi dominant lié à l’X), qu’est-ce que la maladie de Fabry et quelle est son expression chez les H et les F?

A

maladie lysosomale par déficit enzymatique qui se manifeste par éléments de surcharge tissulaire
H: maladie + sévère et précoce, pénétrance 100%
F: maladie + modérée, pénétrance incomplète (70% symptomatiques)

82
Q

que se passe-t-il pour la descendance d’un homme atteint de la maladie de Fabry?

A

toutes femmes conductrices et tous garçons sains (reçu chr Y)

83
Q

pour les maladies liées à l’X qui ne touchent que les femmes (dominant lié à l’X) l’incontinentia pigmenti est provoquée par la mutation d’un gène impliquée dans quelle voie? comment sera l’arbre généalogique?

A

maladie d’un gène impliqué dans la voie du NFKB qui régule réponse immunitaire, inflammatoire…
femmes atteintes: excès fausses couches (létalité embryonnaire chez garçons) et tous garçons sains (s’il avait été atteint il aurait eu fausse couche précoce) + 50% proba d’avoir fille atteinte

84
Q

quelle est la seule maladie qui suit le mode de transmission de maladie liée à l’X par interférence cellulaire (gène muté impliqué dans communications intercellulaires)?

A

protocadherine 19 (cadhérine impliquée dans l’adhésion tissulaire)

85
Q

quelle est l’expression de la maladie de la protocadherine 19 chez la femme et l’homme?

A

F: maladie provoque épilepsie + déficience intellectuelle / défauts pénétrance où filles porteuses mais pas atteintes
H: homme conducteur sain (non pénétrance) transmet maladie à toutes ses filles

86
Q

où sont situées les régions pseudo autosomiques PAR? quel syndrome est provoqué par la mutation liée à l’X dans les gènes des régions pseudo autosomiques PAR?

A

au niveau télomères de l’X et de l’Y
syndrome de Leri Weil = mutation gène shox impliqué dans croissance cartilage > touches hommes et femmes, transmis par la mère

Med 2 1er semestre (128 decks)

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