Génétique: mutations instables, anticipation

Question 1

qu’est-ce que le phénomène d’anticipation?

Answer 1

l’aggravation d’une maladie au fur et à mesure de la transmission au sein des générations

Question 2

dans les années 90 on a découvert que le phénomène d’anticipation est provoqué par quoi?

Answer 2

mutations instables ou dynamiques qui varient lors de la transmission et liées à des répétitions nucléotidiques

Question 3

quand est-ce que ces répétitions nucléotidiques sont associées à une maladie (instabilité)?

Answer 3

lorsque le nombre de répétitions dépasse un seuil propre à chaque locus et variable selon les maladies

Question 4

pour les mutations dynamiques, quels sont les 2 types d’instabilité?

Answer 4

• intergénérationnelle (germinale): le + souvent il y a expansion du nombre de répétitions et + rarement une contraction à l’origine de l’anticipation
• somatique: chez un individu porteur d’une expansion au-dessus d’un certain seuil, on a une variabilité du nombre de répétitions selon le tissu, selon l’âge dépendante du nombre de divisions cellulaires

Question 5

l’instabilité du nombre de répétitions augmente en fonction de quoi?

Answer 5

augmente avec la longueur des répétitions et avec la pureté (une répétition est pure quand elle se fait sans interruption par d’autres motifs nucléotidiques)

Question 6

il y a-t-il un biais parental de l’instabilité?

Answer 6

oui: elle peut varier selon le sexe du parent transmetteur et il est propre à chaque maladie

Question 7

les mécanismes moléculaires à l’origine de l’instabilité dépendent de quoi (encore mal connus)?

Answer 7

du type cellulaire, du stade de développement de la cellule, du nombre de répétitions (+ elle est élevée = + instabilité) et des séquences environnantes (codantes ou non codantes)

Question 8

quel est le mécanisme moléculaire commun à l’instabilité?

Answer 8

formation structures 2aires au niveau de l’ADN = auto appariement de la molécule d’ADN simple brin

Question 9

quels sont les motifs nucléotidiques les + propices à la formation de structures 2aires?

Answer 9

CG car 3 liaisons hydrogène = appariement + fort pour former épingle stable

Question 10

pour l’instabilité lors de la réplication du brin direct comment s’appelle le ralentissement de la polymérase où il y a répétition nucléotidique?

Answer 10

pauses de réplication

Question 11

si la structure 2aire se forme sur le brin en réplication on aura quoi? et si elle se forme sur le brin matrice?

Answer 11

sur brin en réplication = expansion
sur brin matrice = contraction

Question 12

peut-on avoir formation de structure 2aire lors de la réplication du brin retardé = instabilité? comment?

Answer 12

oui: la réplication du brin retard se fait sous la forme de fragments d’Okazaki liés par une ligase > ils ont à leurs extrémités des Flaps (éviter perte ou gain de matériel) = formation épingle stable au niveau d’un Flap de fragment Okazaki

Question 13

quels sont les mécanismes qui interviennent lors de mésappariement par erreur de réplication = instabilité? dans ce cas ce sont de grandes ou petites variations du nombre de répétitions?

Answer 13

mécanismes de MMR (mismatch repair) > formation structure 2aire
grandes variations (expansions)

Question 14

comment sont les mécanismes moléculaires de l’instabilité chez la femme?

Answer 14

• grandes expansions des régions non codantes
• au stade ovocyte 1aire
• dépendant mécanismes de RÉPARATION

Question 15

comment sont les mécanismes moléculaires de l’instabilité chez l’homme?

Answer 15

• contractions au stade spermatogonie (dépendant mécanismes de RÉPLICATION)
• petites expansions à tous stades spermatogénèse et mécanismes multiples
  pour méiose masculine toutes modifications possibles

Question 16

les conséquences de l’expansion sur l’ARN et la protéine dépendent de quoi?

Answer 16

de la localisation des répétitions

Question 17

que se passe-t-il si on a des expansions en 5’ UTR et en 3’ UTR (régions régulatrices non codantes) et les expansions dans les exons (région codante)?

Answer 17

5’: conséquences sur l’expression du gène (perte fonction gène pour FMR1)
3’: toxicité de l’ARN
exons: toxicité de l’ARN et de la protéine (maladie de Huntington)

Question 18

comment est la transmission de la dystrophie myotonique de Steinert?

Answer 18

transmission autosomique dominante avec une anticipation

Question 19

quelles sont les atteintes principales pour la dystrophie myotonique de Steinert (signes à 20-40 ans)?

Answer 19

déficit musculaire progressif, myotonie (lenteur à la décontraction musculaire), atteinte du muscle cardiaque et atteinte multisystémique (troubles endocriniens, digestifs, cognitifs, cataracte et calvitie précoce), atteinte muscles faciaux

Question 20

quelles sont les 4 formes cliniques de la dystrophie myotonique de Steinert? quelles sont les formes les + graves?

Answer 20

• congénitale: hydramnios, hypotonie congénitale, détresse respiratoire (les bébés meurent souvent en néonatal)
• infantile: atteinte cardiaque et neuromusculaire, difficultés d’apprentissage
• adulte (20-40 ans): atteinte cardiaque et neuromusculaire, troubles digestifs et endocriniens, cataracte et calvitie précoce
• tardive (>40 ans): très peu de signes
  formes précoces les + graves

Question 21

la dystrophie myotonique de Steinert est associé à une expansion de triplets sur quel gène? quel est le seuil associé à la maladie?

Answer 21

expansion sur gène DMPK sur bras long du chr 19
expansion dans la région non codante 3’UTR (région transcrite et non traduite)
seuil <=> 50 répétitions CTG

Question 22

en situation normale, au dessous du seuil de 50 répétitions comment sont répartis les allèles?

Answer 22

de façon trimodale:
50% allèles 11-14 CTG
40% allèles 5 CTG
10% allèles 19-37 CTG

Question 23

pour l’instabilité intergénérationnelle de la dystrophie myotonique de Steinert, quel est le parent responsable des formes les + graves de la maladie (+ grandes expansions)?

Answer 23

formes les + graves toujours transmises par la mère
mère transmet avec un nombre de reps > 50 = expansion
mère transmet avec un nombre de reps < 50 = transmet même nombre de reps à sa descendance

Question 24

pour l’instabilité intergénérationnelle de la dystrophie myotonique de Steinert, que se passe-t-il si le père transmet moins de 50 reps? et si le nombre de reps est supérieur à 50 mais inférieur à 500? et si reps > 500?

Answer 24

<50 = pas de modifications d’instabilité
50-500 = expansion
>500 = contraction

Question 25

quels sont les défauts au niveau des cellules responsables de l’ensemble des signes cliniques?

Answer 25

défauts d’épissage:
- défaut conduction cardiaque <=> défaut d’épissage de la troponine cardiaque (TNNT2)
- myotonie <=> défaut d’épissage d’un canal chlore (CLCN1)
- diabète type 2 <=> défaut d’épissage d’un récepteur à l’insuline

Question 26

quels sont les modifications au niveau du locus DMPK (dérégulation du gène à côté de SIX 5) responsables de la cataracte précoce chez patients atteints de la dystrophie myotonique de Steinert?

Answer 26

modifications de la chromatine

Question 27

quelle est la principale manifestation de la Chorée de Huntington et quel est son mode de transmission?

Answer 27

maladie neurodégénérative qui se manifeste par une démence progressive et une évolution vers décès en 10-20 ans > elle débute en général à l’âge adulte (30-50 ans)
maladie de transmission autosomique dominante avec anticipation, instabilité

Question 28

quel est le phénotype anatomopathologique de la Chorée de Huntington?

Answer 28

atrophie cortex, atteinte noyaux gris et surtout du striatum avec altérations neuronales microscopiques

Question 29

la Chorée de Huntington est due à une expansion du triplet située dans quelle région?

Answer 29

expansion triplet CAG dans l’exon 1 (région codante) du gène HTT sur bras court du chr 4
(+ nombre de répétitions élevé <=> + maladie débute tôt (et donc + elle est grave))

Question 30

pour l’instabilité générationnelle de la Chorée de Huntington, par le biais de quel parent sont transmises les formes sévères juvéniles de la maladie?

Answer 30

par le père

Question 31

à partir de quel seuil de nombre de répétitions il y a manifestation de la Chorée de Huntington?

Answer 31

seuil entre 27 et 37 répétitions = instabilité

Question 32

quelle est la 1e cause de déficience intellectuelle héréditaire qui touche majoritairement les garçons mais aussi les filles? elle est toujours transmise par quel parent?

Answer 32

Syndrome de l’X Fragile
toujours transmise par la mère

Question 33

le syndrome de l’X fragile est due à une expansion dans quel gène? comment est-elle diagnostiquée?

Answer 33

gène FMR1
étude en biologie moléculaire

Question 34

quelle est la manifestation de la triade clinique du garçon atteint de la syndrome de l’X fragile?

Answer 34

• déficience intellectuelle constante, sévérité variable
• dysmorphie faciale (visage allongé, grandes oreilles)
• macro-orchidie post pubertaire = augmentation testicules

Question 35

quelles sont les manifestations cliniques de la fille atteinte de syndrome de l’X fragile?

Answer 35

déficience intellectuelle légère à modérée + troubles du comportement et de la relation

Question 36

le syndrome de l’X fragile est provoquée par une expansion du triplet CGG dans quelle région? u nombre de répétitions normal est inférieur à combien de reps?

Answer 36

expansion située dans le 5’ UTR
inférieur à 45 répétitions

Question 37

les patients atteints du syndrome de l’X fragile ont un nombre de répétitions > à? lorsqu’un garçon est porteur de la mutation complète (1/4000) il a quelle chance d’être atteint du syndrome? et une fille (1/7000)?

Answer 37

nombre de reps > 200 = mutation complète
garçon: 100% chances d’être atteint du syndrome
fille: 50% chances d’être atteinte du syndrome => elle peut être symptomatique ou asymptomatique

Question 38

pour le syndrome de l’X fragile, quelle est la zone entre 45 et 54 répétitions qui n’est pas associée à une pathologie mais pour laquelle il peut avoir une instabilité dans la descendance et un jour apparition de la maladie?

Answer 38

zone intermédiaire

Question 39

à quoi correspond la zone de prémutation (55-200 répétitions) dans le syndrome de l’X fragile?

Answer 39

zone où l’on n’est pas atteint du syndrome qu’on soit un homme ou une femme mais lorsqu’on est femme on a un risque d’expansion dans la descendance et transmission du syndrome

Question 40

chez la mère avec une prémutation ou une mutation complète va t-elle toujours transmettre une expansion? et il y a-t-il instabilité chez le père quelque soit la zone?

Answer 40

oui
non

Question 41

le conseil génétique pour la syndrome de l’X fragile sera important dans quel cas?

Answer 41

dans la descendance des femmes pré mutées ou mutées complètement (fils toujours symptomatiques)

Question 42

quelles sont les pathologies associées à la prémutation du FMR1 (syndrome de l’X fragile)?

Answer 42

insuffisance ovarienne prématurée (IOP) = ménopause avant 40 ans
syndrome FXTAS (Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome) = syndrome neurodégénératif progressif (parkinson) + fréquent, précoce et sévère chez l’homme

Question 43

quelle est las conséquence en cas de mutation complète et d’une prémutation pour la syndrome de l’X fragile?

Answer 43

mutation complète = perte fonction gène FMR1
prémutation = toxicité au niveau neurologique (FXTAS) et ovarien (IOP)

Question 44

quelles sont les maladies où il y a une corrélation génotype <=> phénotype et quelle est celle où il n’y en a pas?

Answer 44

corrélation: dystrophie myotonique de Steinert et Chorée de Huntington
pas de corrélation: syndrome de l’X fragile