4.12 Kora nadnerczy

Question 1

Warstwy kory nadnerczy i substancje w nich produkowane

Answer 1

Od wewnątrz:
• warstwa siatkowata (androgeny nadnerczowe)
• warstwa pasmowata (glikokortykosteroidy)
• warstwa kłębkowata (mineralokortykosteroidy)

Question 2

Wspólny prekursor wszystkich hormonów nadnerczowych

Answer 2

• pregnenolon (powstaje z cholesterolu pod wpływem CYP11A1)

Question 3

Androgeny produkowane w nadnerczach

Answer 3

• DHEA
• androstendion
• testosteron

Question 4

Metabolity testosteronu

Answer 4

• dihydrotestosteron
• estradiol
• androsteron (nieaktywny)

Question 5

Dehydroepiandrosteron (DHEA)

Answer 5

• androgen nadnerczowy, w wątrobie ulega konwersji do testosteronu
• u kobiet jest odpowiedzialny za powstanie owłosienia łonowego
• nie jest stosowany terapeutycznie, tylko jako suplement diety
• w przypadku nowotworu prostaty użycie DHEA jest niebezpieczne

Question 6

Wrodzony przerost kory nadnerczy

Answer 6

• spowodowany niedoborem 21-hydroksylazy
• ↓ kortyzolu i aldosteronu
• ↑ androgenów nadnerczowych (DHEA)
• u kobiet prowadzi do maskulinizacji już w życiu płodowym
• skutek kliniczny: zaburzenia wodno-elektrolitowe

Question 7

Lokalizacja cytoplazmatycznego receptora mineralokortykosteroidowego (MR)

Answer 7

• kanaliki nerkowe
• nabłonek ślinianek
• nabłonek jelita grubego
• hipokamp
• tkanka tłuszczowa brunatna

Question 8

Czynniki ograniczające lokalizację syntezy aldosteronu do komórek warstwy kłębkowatej kory nadnerczy

Answer 8

• brak 17α-hydroksylazy/17,20-liazy steroidowej

* obecność syntazy aldosteronu

Question 9

Genomowe efekty działania aldosteronu

Answer 9

• ↑ ekspresji ATP-azy Na/K w kanaliku dystalnym nerki:
∙ resorpcja Na
∙ utrata K i H⁺

Question 10

Niegenomowe efekty działania aldosteronu

Answer 10

• stymulacja remodelingu (włóknienia) serca po zawale

Question 11

Fizjologiczna regulacja syntezy aldosteronu

Answer 11

• oś RAA (angiotensyna II pobudza)

* stężenie K⁺ (hiperkaliemia pobudza)

Question 12

Antagoniści receptora MR - przedstawiciele

Answer 12

• eplerenon

* spironolakton

Question 13

Eplerenon

Answer 13

• selektywny antagonista receptora MR
• stosowany w chorobach układu krążenia i w nadczynności kory nadnerczy
• efekt uboczny: hiperkaliemia -> arytmie

Question 14

Spironolakton

Answer 14

• nieselektywny antagonista receptorów: MR, testosteronowych, progesteronowych
• diuretyk z grupy leków oszczędzających potas
• stosowany w chorobach układu krążenia i w nadczynności kory nadnerczy
• efekty uboczne: ginekomastia, hiperkaliemia -> arytmie

Question 15

Lek stosowany w przewlekłym niedoborze aldosteronu

Answer 15

• fludrokortyzon

Question 16

Fludrokortyzon

Answer 16

• fluorowana pochodna kortyzolu
• lek stosowany w przewlekłym niedoborze aldosteronu
• ma średnio silne własności glikokortykosteroidowe
• ma bardzo silne własności mineralokortykosteroidowe
• wykazuje działania niepożądane mineralokortykosteroidów i glikokortykosteroidów
• należy go odstawiać stopniowo, by nie wywołać niewydolności nadnerczy

Question 17

Działania niepożądane mineralokortykosteroidów

Answer 17

• zaburzenia elektrolitowe (głównie hipokaliemia)
• obrzęki
• nadciśnienie tętnicze
• niewydolność serca

Question 18

Endogenne glikokortykosteroidy - przedstawiciele

Answer 18

• kortyzol

* kortykosteron

Question 19

GR - powinowactwo do kortykosteroidów

Answer 19

• niewielkie powinowactwo do glikokortykosteroidów

* niewrażliwość na aldosteron

Question 20

MR - powinowactwo do kortykosteroidów

Answer 20

• wysokie powinowactwo do glikokortykosteroidów

* wysokie powinowactwo do aldosteronu

Question 21

Mechanizm przedreceptorowego metabolizmu glikokortykosteroidów

Answer 21

• 11β-HSD1 katalizuje przemianę kortyzon → kortyzol

* 11β-HSD2 katalizuje przemianę kortyzol → kortyzon

Question 22

11β-HSD1

Answer 22

• enzym regenerujący kortyzol

* występuje w wielu tkankach, w największym stężeniu w wątrobie

Question 23

11β-HSD2

Answer 23

• enzym unieczynniający kortyzol

* występuje w tkankach, na które działa aldosteron

Question 24

Kwas 18β-glicerytynowy

Answer 24

• inhibitor obu izoform 11β-HSD

* nie opracowano jeszcze wybiórczych inhibitorów izoform 11β-HSD

Question 25

Potencjalne wskazania do zastosowania inhibitorów 11β-HSD1

Answer 25

* otyłość * cukrzyca typu 2. * insulinooporność

Question 26

Potencjalne wskazania do zastosowania inhibitorów 11β-HSD2

Answer 26

* przewlekłe stany zapalne * choroby autoimmunologiczne * nowotwory układu krwiotwórczego

Question 27

Przykłady klasycznego działania glikokortykosteroidów

Answer 27

• represja genu POMC - proopiomelnokortyny kodującego ACTH (długa pętla sprzężenia zwrotnego ujemnego) • ↑ ekspresji aneksyny (lipokortyny) 1 → hamowanie PLA₂ → działanie przeciwzapalne • transaktywacja: ∙ działanie na Stat-5 → ekspresja genów stymulowanych przez GH → stymulacja pourodzeniowego wzrostu i rozwoju organizmu • transrepresja: ∙ działanie na AP-1, NF-κB, IRF-3 → spadek produkcji cytokin prozapalnych, molekuł adhezyjnych, iCOX, iNOS

Question 28

3 propozycje szybkiego, niegenomowego mechanizmu działania glikokortykosteroidów

Answer 28

* nieswoiste oddziaływanie GKS z błoną komórkową * działanie na GR translokowany z cytozolu do błony komórkowej * działanie na inaczej przycięty, błonowy wariant GR

Question 29

Przykłady szybkiego, niegenomowego działania glikokortykosteroidów

Answer 29

* szybki rozkurcz mięśni gładkich dróg oddechowych * szybkie zahamowanie wydzielania insuliny * szybka aktywacja eNOS

Question 30

Działanie glikokortykosteroidów

Answer 30

* przeciwzapalne * przeciwuczuleniowe * immunosupresyjne * przeciwobrzękowe * diabetogenne (↑ glukoneogenezy i glikogenogenezy) * ↑ lipolizy * resztkowe mineralokortykoidowe * antagonistyczne do wit. D (↑ wydalania wapnia) * antyproliferacyjne * ↑ reaktywności naczyń i oskrzeli na katecholaminy * ↑ liczby płytek krwi * przejściowa leukocytoza → leukopenia * ↓ funkcji dokrewnej gonad * ↓ podatności na stres → euforia → psychoza * przeciwwymiotne

Question 31

Wskazania do stosowania glikokortykosteroidów

Answer 31

* choroba Addisona * astma * kolagenozy, choroby autoimmunologiczne, choroby zapalne * alergie, wstrząs anafilaktyczny, reakcje alergiczne na leki * choroba posurowicza * po przeszczepach * zespół nefrotyczny * choroba Leśniowskiego-Crohna * nowotwory (białaczki, ziarnice) * choroby skóry (wyprysk, łuszczyca) * obrzęk mózgu * niekardiogenny obrzęk płuc (ARDS)

Question 32

Przeciwwskazania do stosowania glikokortykosteroidów

Answer 32

* ostre choroby zakaźne * czynna forma gruźlicy (oprócz opon mózgowych i osierdzia) * stany pooperacyjne * choroba wrzodowa dwunastnicy * obrzęk śluzowaty * choroba Cushinga * cukrzyca * nadciśnienie tętnicze * jaskra * zaćma * osteoporoza * myasthenia gravis * psychozy * ciąża

Question 33

Działania niepożądane glikokortykosteroidów

Answer 33

* jatrogenny zespół Cushinga * nadkażenia, nawroty zakażeń * zaostrzenie choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy * złe gojenie się ran * atrofia mięśni * rozstępy * osteoporoza * cukrzyca * obrzęki * nadciśnienie tętnicze, hipokaliemia * jaskra * zaćma * zakrzepica * nadciśnienie śródczaszkowe * zaburzenia psychiczne * niewydolność nadnerczy po nagłym odstawieniu

Question 34

Porównanie siły działania glikokortykosteroidów

Answer 34

* (1) hydrokortyzon * (4) prednizon, prednizolon * (5) metyloprednizolon, triamcynolon * (20) deksametazon * (25) betametazon

Question 35

Inhibitory syntezy hormonów kory nadnerczy - przedstawiciele

Answer 35

* aminoglutetymid * metyrapon * ketokonazol * trilostan

Question 36

Aminoglutetymid - charakterystyka

Answer 36

* inhibitor CYP11A1 i aromatazy * hamuje syntezę wszystkich hormonów kory nadnerczy * hamuje powstawanie estrogenów z androstendionu i testosteronu

Question 37

Aminoglutetymid - zastosowanie

Answer 37

* rak sutka z przerzutami * nowotwory kory nadnerczy * choroba Cushinga

Question 38

Metyrapon

Answer 38

* inhibitor 11β-hydroksylazy * przesuwa syntezę hormonów kory nadnerczy w kierunku androgenów nadnerczowych * stosowany w chorobie Cushinga

Question 39

Ketokonazol

Answer 39

* inhibitor 17,20-liazy steroidowej * hamuje syntezę androgenów nadnerczowych * stosowany pomocniczo w leczeniu nowotworów prostaty * może wywołać ginekomastię

Question 40

Trilostan

Answer 40

* inhibitor dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej * dawniej stosowany w chorobie Cushinga * obecnie wycofany z użycia