ZO 11.1 Farmacotherapie bij psychose Flashcards
(25 cards)
Zoek op tot welke groep antipsychotica haloperidol behoort, en noem nog enkele middelen uit deze groep
‘Typische’ of klassieke antipsychotica, die weer (op grond van hun chemische structuur) onderverdeeld kunnen worden in de fenothiazines (chloorpromazine, thioridazine), de thioxanthenen (flupentixol), de butyrofenonen (haloperidol) en de difenylbutylderivaten (pimozide, fluspirileen).
Deze antipsychotica komen voort uit het in de jaren vijftig van de vorige eeuw geïntroduceerde middel chloorpromazine. De handelsnaam van deze stof was Largactil, waarin de Engelse woorden ‘large’ and ‘act’ verborgen zitten. “Chloorpromazine acts at a large numbers of receptors”. Noem deze receptoren. Welke van deze receptoren is de receptor die door een antipsychoticum geblokkeerd dient te worden? Leidt een dergelijke blokkade acuut tot het antipsychotische effect?
Dopamine (D2, D1), muscarine (M), histamine (H1), serotonine (5-HT2), alpha (a1). De D2 receptor dient geblokkeerd te worden. Hoewel dit direct gebeurt na het starten met een antipsychoticum treedt het antipsychotische effect pas weken later op. Kennelijk is er meer noodzakelijk dan D2 receptor blokkade, maar wat is niet precies bekend.
Zoek op hoeveel verschillende soorten dopamine receptoren er bestaan en aan welk G-eiwit/second messenger systeem ze koppelen.
D1 t/m D5. D1 en D5 koppelen aan een stimulerend G-eiwit (Gs) en zorgen voor cAMP verhoging, D2, D3 en D4 koppelen aan een inhiberend G-eiwit (Gi) en verlagen cAMP.
Antipsychotica blokkeren met name de D2 receptoren, en hun effectiviteit is direct gerelateerd aan hun affiniteit voor de D2 receptor. Wat zijn de harde aanwijzingen uit de literatuur dat juist deze receptor geblokkeerd moet worden (met andere woorden: dat er sprake is van overactivatie van deze receptor bij patiënten met schizofrenie)?
D2 receptor agonisten kunnen positieve symptomen induceren, en er zijn studies die een upregulatie van het aantal D2 receptoren en/of een verhoging van de dopamine productie ondersteunen.
Wat zijn de vier belangrijke dopaminerge zenuwbanen?
Er zijn vier belangrijke dopaminerge zenuwbanen.
Beredeneer wat de gevolgen zijn van D2 receptor blokkade voor elk van deze vier zenuwbanen.
Respectievelijk extrapiramidale stoornissen, het antipsychotische effect, verergering van de negatieve symptomen en hyperprolactinemie. Het laatste kan leiden tot gynaecomastie, galactorrhoe, menstruatiestoornissen en impotentie.
Waardoor ontstaan de positieve en negatieve symptomen bij een patiënt met schizofrenie?
De ‘positieve’ en ‘negatieve’ symptomen bij een patiënt met schizofrenie zijn respectievelijk te wijten zijn aan hyperdopaminerge activiteit in het mesolimbische gebied en hypodopaminerge acftiviteit in het mesocorticale gebied.
Soms verergeren de positieve symptomen kortdurend bij de start met de therapie. Geef hiervoor een verklaring.
Aanvankelijk worden vooral de presynaptische D2 receptoren geblokkeerd, en dit leidt tot remming van het inhiberende effect van deze receptoren op de dopamine afgifte, zodat er nog meer dopamine vrijkomt (gevolg: toename positieve symptomen). Later overheerst juist blokkade van de postsynaptische D2 receptoren.
Extrapiramidale stoornissen (EPS) behoren tot de ernstigste bijwerkingen van de antipsychotica. Ze treden dosisafhankelijk op en zijn (net als het antipsychotische effect) gerelateerd aan de affiniteit van het antipsychoticum voor de D2 receptor. Tot de EPS behoren Parkinsonisme, acute dystonie en tardieve dyskinesie. Omschrijf de symptomen van deze EPS en beredeneer in hoeverre behandeling met een anti-Parkinson middel gerechtvaardigd is. Waarom spreekt men wel van iatrogeen Parkinsonisme?
Parkinsonisme: hypokinesie, rigiditeit, schuifelende gang, verminderde mimiek, etcetera (iatrogeen wil zeggen: door een geneesmiddel veroorzaakt). Acute dystonie: asymmetrische tonische spiercontracties in hoofd en nek (meestal na enkele weken over). Tardieve dyskinesie: wormachtige tongbewegingen, smaak- of zuig/kauw- of maalbewegingen (waarschijnlijk te wijten aan D2 receptor upregulatie, treedt vaak pas na jaren op). Behandeling met anti-Parkinson middelen is niet geschikt: dat zijn immers meestal D2 receptor agonisten! Anticholinergica zouden eventueel wel geschikt zijn (denk aan de balans tussen acetylcholine en dopamine in het striatum!).
Tot de receptoren die door de typische antipsychotica geblokkeerd worden behoren tevens M en 5-HT2 receptoren. Wat zijn de positieve gevolgen van een dergelijke blokkade?
Anticholinerge effecten gaan EPS tegen, en ook 5-HT2 receptor blokkade in het striatum leidt tot verhoogde dopamine release aldaar: minder EPS!
Welke immunologische reacties kunnen optreden tijdens het gebruik van antipsychotica?
Tenslotte kunnen de antipsychotica aanleiding geven tot immunologische reacties, met als bekendste voorbeelden (reversibele) pigmentafzettingen in cornea en lens (resulterend in retinopathie) tijdens thioridazine gebruik en agranulocytose tijdens toepassing van clozapine.
Wat is het advies aan de patiënt tijdens het gebruik van deze middelen (thioridazine en clozapine)?
Oog en bloedbeeld regelmatig controleren. Instrueer de patiënt om bij keelpijn en malaise direct contact op te nemen met de behandelend arts (kan immers wijzen op agranulocytose!).
Wat is een zeer ernstige bijwerking van de antipsychotica? Wat zijn de symptomen en wat is de behandeling?
Een zeer ernstige bijwerking, die bij 0.1-0.2% van de antipsychotica gebruikers voorkomt, is het maligne neurolepticum syndroom. Waarschijnlijk behoort het tot de EPS. Het syndroom wordt vooral bij jonge mannen gezien, en de afloop is in 10-20% van de gevallen dodelijk. Als het optreedt, is dit over het algemeen binnen enkele weken na de start met de therapie het geval. Symptomen: afgenomen bewustzijn, rigiditeit, hyperthermie, acute nierfunctiestoornis en ontregeling van het autonome zenuwstelsel. Behandeling: stop direct met antipsychoticum, geef een anticholinergicum tegen de rigiditeit, een benzodiazepine als spierverslapper, verlaag de lichaamstemperatuur, en start met een dopamine agonist zoals bromocriptine.
‘Neuroleptica’ is een oude benaming van de antipsychotica. Ze werden vroeger ook wel “major tranquillizers” genoemd vanwege hun zware sederende effecten. Wat denk je dat de “minor tranquillizers” waren?
Hypnotica (benzodiazepines).
Antipsychotica worden nog wel eens als depotpreparaat gegeven (pimozide, fluspirileen). Zoek op wat een depotpreparaat betekent en beredeneer in welke situatie je dit beleid voert. Noem zowel één voor- als nadeel van deze toepassing bij iemand met het maligne neurolepticum syndroom.
Toepassing bij patiënten met een lage therapietrouw. Uit het depot (bijvoorbeeld in de bilspier) kan gedurende enkele weken het antipsychoticum vrijkomen, zodat je niet dagelijks een pil hoeft in te nemen. Het depot kan niet verwijderd worden en is dus gevaarlijk bij iemand met het maligne neurolepticum syndroom.
Helaas blijkt de heer K. erge last te hebben van EPS tijdens zijn haloperidol gebruik. Overwogen wordt om op een ander middel over te stappen. Kan je acuut stoppen met haloperidol? Wat zouden de consequenties zijn?
Acuut stoppen kan. Je krijgt hoogstens last van een cholinerge rebound (misselijkheid, diarree, zweten) en braken ten gevolge van overmatige D2 receptor stimulatie in de chemoreceptor triggerzone (deze receptoren zijn immers upgereguleerd als reactie op hun langdurige blokkade: tijdens blokkade heb je daar geen last van, maar na het stoppen met de therapie natuurlijk wel).
Gekozen wordt voor risperidon, een atypisch antipsychoticum dat vooral 5-HT2 receptoren blokkeert. Wat is het werkingsmechanisme van deze stof?
Risperidon blokkeert D2 en 5-HT2 receptoren, maar heeft een veel grotere affiniteit voor de 5-HT2 receptor. Blokkade van deze laatste receptor is gunstig ten aanzien van het optreden van EPS.
Atypische antipsychotica zijn minder sederend, en veroorzaken beduidend minder EPS, mogelijk vanwege hun krachtige 5-HT2 - en/of M receptor blokkerende effecten. Noem drie andere ‘atypische’ antipsychotica.
Sulpiride, clozapine, olanzapine.
Hoe werkt clozapine?
Clozapine blokkeert vooral D4 receptoren, en bezet D2 receptoren in veel mindere mate dan de overige antipsychotica. Het is effectief bij 30-50% van de patiënten die niet op de klassieke antipsychotica reageren (‘therapieresistente patiënten’).
Op grond van clozapine zijn door de farmaceutische industrie selectieve D4 receptor antagonisten ontwikkeld. Wat was de verwachting ten aanzien van de werking er van en is deze verwachting uitgekomen?
De verwachting was een ideaal antipsychoticum zonder EPS, maar in de praktijk bleken deze middelen helaas niet antipsychotisch te werken.
Van de atypische antipsychotica (met name sulpiride) wordt wel gezegd dat ze in lage doseringen vooral presynaptische D2 receptoren in het mesocorticale gebied blokkeren. Waarom zou dat gunstig zijn?
Een dergelijke blokkade kan de negatieve symptomen verminderen.
Wat zijn de farmacokinetische eigenschappen van antipsychotica?
Veel van de ook nu nog gebruikte antipsychotica kwamen op de markt in een tijd dat uitgebreid farmacokinetisch onderzoek nog niet vereist was. Zodoende is hun farmacokinetiek niet gedetailleerd onderzocht. Over het algemeen kan gesteld worden dat deze middelen goed worden opgenomen uit het maagdarmkanaal, een sterke eiwitbinding vertonen en hepatisch geklaard worden (door cytochroom P450 enzymen, onder meer CYP2D6). De kinetiek is niet wezenlijk anders bij ouderen.
Beredeneer mogelijke interacties van antipsychotica met geneesmiddelen die CYP2D6 remmen en/of de serotonine re-uptake blokkeren (zoals fluoxetine).
CYP2D6 remmers vertragen de afbraak van sommige antipsychotica (gevolg: concentratie stijgt), zodat de EPS verergeren. Fluoxetine verhoogt de serotonine concentraties door re-uptake blokkade, zodat (onder meer) 5-HT2 receptoren extra gestimuleerd worden. Ook dit laatste verergert de EPS.
Is een overdosis van een antipsychoticum fataal?
Nee, over het algemeen niet
